IFI16截短型mRNA转录本调控病毒DNA防御功能的新机制

本研究揭示了IFI16基因新型截短转录本(V10/V11)通过丢失HIN结构域改变其病毒DNA识别能力的分子机制。研究人员通过健康人群PBMCs转录组分析，发现两种缺乏外显子5-11的新型转录变体，其编码的209氨基酸截短蛋白丧失HIN-A/B结构域但保留PYD域，为理解IFI16在先天免疫应答中的调控多样性提供了新视角，对自身免疫疾病与病毒感染防治具有重要启示。

　　

在病毒与宿主永无休止的进化军备竞赛中，干扰素诱导蛋白IFI16作为细胞内的"DNA哨兵"，通过其HIN结构域识别病毒DNA并触发免疫应答。然而这个关键防御蛋白却充满谜团：尽管已知其存在V1-V9等多种剪接变体，但GenBank中仍有12种预测转录本未被证实，且不同变体在DNA识别、炎症小体(inflammasome)形成和干扰素激活中的功能差异尚不明确。更令人困惑的是，IFI16异常表达与系统性红斑狼疮等自身免疫疾病密切相关，但其病理机制犹如"分子罗塞塔石碑"亟待破译。

来自西班牙马德里输血中心与卡洛斯三世健康研究所的联合团队在《Molecular Immunology》发表重要成果。研究人员采用Ficoll密度梯度离心分离15名健康供者PBMCs(外周血单个核细胞)，通过RNeasy Mini试剂盒提取RNA，结合RT-PCR和测序技术系统分析了IFI16转录本谱系，并利用生物信息学构建蛋白质模型解析功能变化。

描述新型转录变体
研究发现两种新型截短转录本V10(OQ970153)和V11(OQ970154)，其共同特征是缺失外显子5-11及部分外显子11序列。尽管仅保留209个氨基酸编码能力(对应615个可翻译核苷酸)，但有趣的是这些变体仍保留PYD(pyrin domain)结构域，却完全丢失HIN-A/B这两个负责病毒DNA结合的关键区域。

转录本群体分布
在健康人群筛查中，除VX1-VX7等6种预测转录本外，所有已知变体均被检出。特别值得注意的是，V2(编码IFI16-iso2)作为最丰富的转录本，其分子特征与既往研究一致——包含外显子4但缺失重复外显子7^A
(后重命名为外显子9)。

功能结构重塑
通过蛋白模型预测发现，新型变体产生的截短蛋白因缺失HIN结构域将丧失结合病毒dsDNA/ssDNA的能力，但其保留的PYD域可能通过"分子劫持"机制影响炎症小体组装。这与IFI16-β亚型(由Vβ转录本编码)的功能类似——后者虽缺乏PYD域却能抑制AIM2炎症小体激活。

调控机制解析
研究证实IFI16表达调控主要依赖两种机制：非编码区插入和近乎全外显子缺失。这种"分子剪刀"式的剪接调控，使得单个基因能产生9种功能各异的蛋白异构体，包括本研究新增的两种截短形式。

该研究不仅扩展了IFI16转录本图谱，更揭示了先天免疫应答调控的精细机制。截短变体可能通过"功能域选择性缺失"形成天然拮抗剂，为理解自身免疫疾病中IFI16抗体产生提供了新线索。从转化医学视角，这些发现为设计靶向特定IFI16亚型的治疗策略奠定基础——例如利用V10/V11变体调控过度炎症反应，或通过修饰HIN结构域增强抗病毒应答。正如研究者指出，这些"分子变体"可能是宿主平衡抗感染与自身免疫的进化智慧，为免疫调节药物开发提供了新的"生物罗盘"。