维生素D受体信号调控断奶期饮食驱动的代谢转换机制研究

本研究揭示了维生素D受体(VDR)信号在哺乳动物断奶期代谢转换中的关键作用。研究人员通过构建VDR基因敲除(vdr?/? )小鼠模型，发现缺失VDR会导致肝脏糖原分解缺陷和白色脂肪组织萎缩。研究证实VDR-矿物质轴通过调节糖原磷酸化酶(PYGL)活性和蛋白磷酸酶1(PP1α)表达，影响断奶后碳水化合物代谢适应。该发现为理解营养转换期的代谢调控提供了新视角，对婴幼儿营养干预具有重要指导意义。

　　

哺乳动物在断奶期经历着从母乳到固体食物的关键营养转变，这一过程伴随着从高脂奶类向高碳水化合物饮食的代谢适应。然而，调控这一复杂代谢转换的分子机制尚不明确。维生素D作为经典的钙磷调节激素，其受体VDR在代谢调控中的作用日益受到关注。既往研究发现VDR敲除小鼠在断奶后出现生长迟缓和代谢异常，但背后的机制及其与饮食转换的关系仍待阐明。

国家免疫学研究所的研究团队在《Molecular Metabolism》发表的研究，通过系统分析vdr^?/?
小鼠的代谢表型，揭示了VDR信号在断奶期代谢适应中的核心作用。研究发现缺失VDR会导致肝脏糖原利用障碍和系统性能量缺乏，进而引发脂肪组织萎缩。这一发现不仅阐明了维生素D信号在发育关键期的新功能，也为代谢性疾病的干预提供了新靶点。

研究采用的主要技术包括：代谢表型分析（血糖、激素检测）、组织特异性基因表达检测（qRT-PCR、Western blot）、细胞信号通路活性分析（磷酸化蛋白检测）、组织学分析（H&E和PAS染色）、能量代谢测定（ATP检测和海马代谢分析），以及通过特殊饮食干预（高钙磷救援饮食和乳脂饮食）验证机制。

研究结果分为五个关键发现：

1. vdr^?/?
   小鼠断奶后出现严重能量缺乏和脂肪萎缩
   通过代谢参数检测发现，7周龄vdr^?/?
   小鼠表现出低血糖、低瘦素水平和脂肪组织重量减轻。组织学分析显示脂肪细胞面积显著减小，但脂肪生成和脂解相关基因表达未受影响。外植体实验证实脂肪组织基础脂解活性增强。

2. vdr^?/?
   小鼠脂肪组织呈现去甲肾上腺素信号增强
   机制研究表明，vdr^?/?
   小鼠脂肪组织中局部去甲肾上腺素水平升高，伴随酪氨酸羟化酶表达增加。蛋白激酶A(PKA)和细胞外信号调节激酶(ERK)信号通路激活，导致激素敏感性脂肪酶(HSL)磷酸化增强，驱动脂肪分解。

3. vdr^?/?
   小鼠表现脂肪组织线粒体活性增强
   尽管存在系统性能量缺乏，vdr^?/?
   小鼠脂肪组织通过增加线粒体质量（TOMM20表达升高）和过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α(PGC1α)表达维持ATP水平。这种代偿性改变与脂联素水平升高相关，促进肝脏和肌肉的脂肪酸摄取。

4. vdr^?/?
   小鼠存在肝脏糖原分解缺陷
   研究发现vdr^?/?
   小鼠肝脏糖原磷酸化酶(PYGL)活性和表达降低，同时蛋白磷酸酶1α(PP1α)水平升高。尽管胰高血糖素信号正常，但糖原分解受阻导致空腹状态下糖原异常蓄积，这解释了观察到的低血糖现象。

5. 饮食干预可逆转代谢异常
   高钙磷救援饮食通过恢复血清钙磷水平，显著改善vdr^?/?
   小鼠的糖原分解和能量代谢。值得注意的是，乳脂饮食虽不能纠正低钙血症，但通过提升血磷水平和维持脂肪代谢，同样能预防代谢异常发生。

这项研究系统阐明了VDR信号通过调节矿物质代谢影响断奶期代谢适应的分子机制。发现VDR缺陷导致的糖原分解障碍是能量代谢紊乱的核心环节，而异常的脂肪分解是继发于能量缺乏的代偿反应。特别重要的是，研究揭示了饮食成分（特别是乳脂）可以绕过VDR信号缺陷维持代谢稳态，这为理解营养-基因互作提供了新视角。

在讨论部分，研究者将vdr^?/?
的表型与人类糖原累积病VI型（PYGL缺乏症）进行比较，指出两者在代谢异常上的相似性。同时强调血清磷酸盐水平在代谢调节中的潜在作用，这可能是乳脂饮食发挥保护效应的关键。这些发现不仅深化了对发育期代谢编程的理解，也为婴幼儿营养干预和代谢性疾病治疗提供了理论依据。

该研究的创新性在于首次将维生素D信号与断奶期代谢转换直接关联，揭示了维生素D除了经典钙磷调节外，在能量代谢适应中的新功能。研究提出的"VDR-矿物质轴"调控代谢适应的模型，为相关领域研究开辟了新方向。