SF1神经元中CPT1C缺陷通过内源性大麻素系统损害膳食脂肪早期代谢适应并导致肥胖

本研究针对下丘脑SF1神经元中CPT1C（肉碱棕榈酰转移酶1C）在膳食脂肪代谢适应中的作用机制展开。研究人员通过构建SF1神经元特异性CPT1C敲除小鼠模型，发现其在高脂饮食(HFD)早期出现摄食调节障碍、外周组织脂代谢紊乱及肥胖易感性增加。关键发现包括：CPT1C缺失导致VMH（下丘脑腹内侧核）脂肪酸感知障碍、持续升高的内源性大麻素(eCB)水平及黑皮质素系统激活受损。该研究发表于《Molecular Metabolism》，为理解中枢代谢调控提供了新视角。

　　

在当代社会，肥胖已成为全球性健康挑战，而中枢神经系统对能量代谢的调控机制仍是未解之谜。下丘脑作为代谢调控的"指挥中心"，其腹内侧核(VMH)中的SF1神经元被证实是调控体重和脂肪代谢的关键"传感器"。然而，这些神经元如何感知膳食脂肪并启动适应性代谢反应，特别是其中神经元特异性表达的CPT1C蛋白的作用机制，一直是领域内的研究空白。这项由西班牙巴塞罗那大学团队开展的研究，首次揭示了CPT1C在SF1神经元中对膳食脂肪感知和代谢适应的核心作用，相关成果发表在代谢领域权威期刊《Molecular Metabolism》上。

研究团队采用Flp-FRT和Cre-loxP基因重组技术构建SF1神经元特异性CPT1C敲除小鼠模型，通过间接 calorimetry 系统监测能量代谢，结合核磁共振成像(MRI)分析体成分变化。采用液相色谱-质谱联用技术(LC/MS/MS)定量下丘脑内源性大麻素水平，通过免疫荧光和qPCR分析神经肽表达谱，并运用立体定位注射技术研究VMH神经元激活特性。

研究结果部分，3.1节验证了SF1-Cpt1c-KO小鼠模型的可靠性，通过PCR和免疫荧光证实VMH区域特异性敲除效率达100%。3.2节显示在标准饮食(SD)条件下，敲除小鼠与对照组无显著代谢差异。然而在3.3节中，短期高脂饮食(HFD)暴露5天即引发显著表型：KO小鼠出现夜间摄食增加、呼吸交换率(RER)升高（表明脂肪氧化能力下降）及脂肪量增加，这些变化独立于能量消耗。3.4节的分子分析揭示外周组织代谢紊乱：肝脏中脂肪分解酶ATGL和HSL表达降低，而脂肪生成标志物SCD1升高；肌肉组织PPARδ和CPT1B表达下降伴随ACC磷酸化减少；白色脂肪组织(WAT)中脂肪细胞体积显著增大。

3.5节展示长期代谢后果：8周HFD喂养后，雄性KO小鼠表现出更严重的肥胖表型、葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗，且性别差异明显。机制探索方面，3.6节发现黑皮质素系统功能受损：KO小鼠下丘脑POMC表达降低而AgRP升高，弓状核(ARC)和室旁核(PVN)中α-MSH阳性信号减少。3.7节揭示内源性大麻素系统异常：基础状态下KO小鼠下丘脑2-AG和AEA水平即显著升高，且对HFD的动态响应消失，伴随代谢酶MGLL和FAAH表达下调。3.8节的脂肪酸感知实验证实，KO小鼠VMH对油酸(OA)刺激的c-Fos激活反应完全缺失。

讨论部分指出，该研究首次阐明CPT1C通过调控SF1神经元的内源性大麻素稳态，成为膳食脂肪感知的"分子开关"。在生理状态下，CPT1C通过抑制eCB水平维持SF1-POMC神经通路的正常张力，确保对膳食脂肪变化的快速响应。当其缺失时，持续升高的eCB水平会钝化VMH对脂肪酸的敏感性，削弱黑皮质素系统的激活，导致摄食调节障碍和代谢灵活性丧失。这种"代谢记忆"效应解释了为何短期HFD暴露就足以引发长期肥胖易感性。研究还揭示了显著的性别差异，雄性小鼠表型更为突出，这与已知的性激素对eCB系统的调控作用相符。

这项研究的突破性在于：1）确立了CPT1C在SF1神经元中作为营养传感器的不可替代作用；2）揭示了eCB系统在代谢适应中的时间动态调控特征；3）为理解"代谢 inflexibility"的神经机制提供了新范式。临床转化方面，该发现提示针对VMH中CPT1C-eCB轴的特异性干预可能成为预防饮食诱导肥胖的新策略，特别是对具有CPT1C基因多态性的易感人群。未来研究可进一步探索CPT1C与ABHD6等水解酶的相互作用机制，以及其在突触可塑性中的具体作用。