非诺贝特通过激活过氧化物酶体酶EHHADH促进芥酸代谢改善高脂饮食诱导的脂肪肝疾病

为解决高脂饮食诱导的代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）中长链脂肪酸（LCFA）积累的病理问题，中国药科大学研究人员开展非诺贝特（fenofibrate）调控脂肪酸代谢的研究，发现其通过上调过氧化物酶体酶EHHADH（enoyl-CoA hydratase and 3-hydroxyacyl CoA dehydrogenase）促进LCFA（尤其是芥酸EA）氧化，显著改善肝脏脂质堆积。该研究为临床治疗MASLD提供了新靶点策略。

　　

脂肪肝已成为全球最常见的慢性肝病，其中代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）的发病率在中国高达29.2%。这种疾病的核心病理特征是肝脏中长链脂肪酸（LCFA）的异常堆积，但目前缺乏特效治疗药物。非诺贝特作为一种经典的降血脂药物，近年来被发现可能改善脂肪肝，但其具体机制尚不明确。中国药科大学的研究团队在《Molecular Pharmacology》发表论文，揭示了非诺贝特通过激活过氧化物酶体关键酶EHHADH促进LCFA氧化的全新机制。

研究团队采用高脂饮食（HFD）诱导的MASLD小鼠模型和AML-12肝细胞系，结合代谢组学分析和分子生物学技术，系统评估了非诺贝特对肝脏脂质代谢的影响。关键技术包括：1）动物实验（DIO小鼠模型）；2）液相色谱-质谱联用（LC-MS）分析脂肪酸谱；3）Western blot检测EHHADH蛋白表达；4）体外细胞实验验证EA代谢途径。

Fenofibrate improves HFD-induced hepatic lipid accumulation
研究发现，100 mg/kg非诺贝特治疗5周显著降低HFD小鼠体重和肝脏指数，血清ALT、TC水平改善。肝脏组织学显示，非诺贝特组脂滴沉积明显减少，且LCFA（特别是芥酸EA）含量显著下降。

EHHADH is the key enzyme of fenofibrate in promoting LCFA metabolism
体外实验证实，非诺贝特通过上调EHHADH表达加速EA代谢。在AML-12细胞中，EA处理诱导脂质积累，而非诺贝特干预后EHHADH表达增加，伴随细胞内TG水平下降。

Discussion
该研究首次阐明非诺贝特通过PPAR^α
-EHHADH轴促进过氧化物酶体β氧化途径，特异性清除EA等LCFA。这一发现不仅解释了非诺贝特改善脂肪肝的分子机制，更提示EHHADH可作为治疗MASLD的新靶点。值得注意的是，过氧化物酶体代谢通路的调控可能比传统线粒体β氧化更适合处理LCFA超载问题。

研究结论强调，非诺贝特通过转录激活EHHADH增强过氧化物酶体功能，从而有效缓解HFD诱导的肝脏脂毒性。这项成果为临床转化提供了重要依据：一方面，现有降脂药非诺贝特可拓展用于MASLD治疗；另一方面，针对EHHADH的靶向药物开发可能成为未来研究方向。该研究获得国家自然科学基金（82304642）等多项资助，实验过程严格遵循中国药科大学动物伦理规范（批准号2022-12-006）。