苔藓抑素1和3通过蛋白激酶C调控TRPM8/TRPV1通路抑制肺部炎症反应的机制研究

本研究针对环境刺激引发的肺部炎症调控难题，揭示了苔藓抑素1和3（Bryostatins 1/3）通过PKCα依赖性磷酸化选择性抑制TRPM8通道，并动态调节TRPV1/TRPM8-Δ801表达网络，从而抑制CFA（煤飞灰）诱导的IL8/CXCL1炎症因子表达。该发现为TRP通道介导的呼吸道炎症治疗提供了新靶点，发表于《Molecular Pharmacology》。

　　

寒冷感受器的海洋密钥：苔藓抑素如何破解肺部炎症密码

当煤飞灰（CFA）等环境污染物侵袭呼吸道时，瞬时受体电位（TRP）通道家族中的TRPM8和TRPV1就像细胞表面的"警报器"，会触发白细胞介素8（IL8）等炎症因子风暴，导致哮喘、慢性阻塞性肺病等疾病恶化。然而，调控这对"警报器"的分子开关始终成谜。来自美国犹他大学的研究团队在《Molecular Pharmacology》发表突破性研究，发现海洋天然产物苔藓抑素1和3能通过蛋白激酶C（PKC）精密调控这对通道，为呼吸道炎症治疗提供新策略。

研究团队采用钙离子荧光成像（GCaMP6s）、磷酸化蛋白质组学（LC-MS/MS）、基因表达分析（qPCR）和突变体功能验证等技术，系统解析了苔藓抑素的作用机制。通过构建TRPM8磷酸化位点突变体（T17E/S27D等）和跨物种比较（人/小鼠/大鼠TRPM8），结合PKC抑制剂筛选（G?6983等），揭示了苔藓抑素独特的时空调控特性。

3.1 TRPM8通道的特异性刹车
苔藓抑素1和3能以纳摩尔级效力（IC₅₀
356-686 nM）选择性抑制人源TRPM8对icilin（冷觉激动剂）的响应，但对menthol（薄荷醇）激活的TRPM8或TRPV1/TRPV3等通道无影响。这种抑制具有"24小时自限性"特点，且小鼠/大鼠TRPM8敏感性显著低于人类，提示物种特异性治疗潜力。

3.2 PKCα驱动的磷酸化密码
激酶抑制剂筛选显示PKCα/β（非PKCδ）是核心介质。质谱鉴定发现T17/S27位点磷酸化水平显著升高，T17E突变体完全丧失通道活性，证实N端磷酸化是"分子刹车"的结构基础。

3.3 双通道的"跷跷板效应"
在人气道细胞（HBEC3-KT）中，苔藓抑素呈现"先促炎后抗炎"的双相调控：4小时短暂升高IL8/CXCL1（伴随TRPV1上调），24小时后则逆转此效应并修复CFA导致的细胞损伤。这种动态变化与TRPM8-Δ801（上皮细胞剪切变体）和TRPV1表达的"此消彼长"密切相关。

3.4 意料之外的通道串扰
共表达实验揭示TRPV1会"绑架"TRPM8——降低其蛋白表达和功能活性，而TRPV1拮抗剂LJO-328能解除这种抑制。这种新型TRP通道互作网络为神经源性炎症调控提供了新视角。

这项研究首次描绘了苔藓抑素-PKCα-TRPM8/TRPV1轴在肺部炎症中的调控图谱：苔藓抑素通过T17/S27磷酸化短暂"冻结"TRPM8，同时重塑TRPV1/TRPM8-Δ801的表达平衡，最终实现对炎症反应的"智能调控"。该发现不仅解释了苔藓抑素在阿尔茨海默病临床试验中观察到的抗炎副作用，更为哮喘急性发作等Th2型炎症疾病提供了精准干预策略。未来针对不同TRP通道亚型的磷酸化"条形码"设计，或可开发出更安全的抗炎药物。