综述：轴突运输中的脂肪交通管制：S-酰化作用

这篇综述深入探讨了S-酰化（S-acylation）在神经元轴突快速运输中的调控作用，揭示了这一可逆脂质修饰如何通过影响分子马达（如驱动蛋白kinesin和动力蛋白dynein）、适配体蛋白（如BICD2、HTT）及代谢酶（如GAPDH、LDHA）的膜定位与功能，进而调节神经递质囊泡、线粒体等货物的定向运输。文章还关联了S-酰化异常与亨廷顿病（HD）、帕金森病（PD）等神经退行性疾病的病理机制，并提出了靶向S-酰化酶（如ZDHHCs）或去酰化酶（如APT1）的治疗潜力。

　　

1. 引言

神经元作为高度极化的细胞，依赖轴突这一超长结构（可达1米）实现胞体与突触间的物质运输。轴突运输的精确调控涉及分子马达（kinesin/dynein）、微管轨道及代谢供能系统的协同作用。近年研究发现，蛋白质S-酰化——即半胱氨酸残基与长链脂肪酸（如棕榈酸）的可逆共价结合——在运输机器组装、货物分选及能量供应中扮演关键角色。

2. 历史视角

自20世纪70年代发现轴突运输速度可达40 cm/天后，研究逐步揭示：微管极性（+端朝向轴突末端）决定了kinesin（向+端运动）和dynein（向-端运动）的方向性。而运输效率依赖于局部ATP供应，其中10种糖酵解酶（如GAPDH）和LDHA锚定于运输囊泡，形成“移动的发电站”。S-酰化通过调控马达蛋白亚基（如DYNC1I1）、适配体（如NDEL1）及代谢酶的膜结合能力，成为运输调控的新焦点。

3. 关键进展

马达蛋白与适配体：

• 动力蛋白中间链DYNC1I1是首个被证实S-酰化的马达亚基，但其功能意义尚待探索。
• 适配体HTT（亨廷顿蛋白）的S-酰化由ZDHHC13/17催化，突变后酰化缺失导致HD模型中的运输障碍，而抑制去酰化酶APT1可恢复运输并缓解病理。
• NDEL1与NDE1的S-酰化差异调控其与dynein的互作：NDEL1酰化抑制运输，而NDE1无影响，暗示酰化位点周边序列的调控特异性。

代谢调控：

• 糖酵解酶（HK、PK、GAPDH）和LDHA在多种细胞中被鉴定为S-酰化，可能通过膜锚定支持囊泡局部ATP生成。
• NMNAT2（NAD⁺
  合成酶）的S-酰化是其轴突靶向的必要条件，缺失导致远端轴突能量危机和退化。

疾病关联：

• 临床变异分析发现，KIF1A（C1277Y）、KIF5A（C14Y）等马达蛋白的预测酰化位点突变与遗传性痉挛性截瘫相关，提示酰化异常的直接致病性。

4. 挑战与展望

未解之谜：

• 65%的运输机器（含24种kinesin、12种dynein亚基）在S-酰化蛋白质组中高频出现，但功能验证寥寥。例如，dynactin亚基DCTN1的酰化是否影响其与微管结合？
• 代谢酶酰化是否形成“糖酵解微区”？需验证神经元中GAPDH酰化是否增强其囊泡定位及活性。

治疗潜力：

• 在HD和PD模型中，APT1抑制剂通过恢复HTT或MAP6的酰化水平，逆转运输缺陷。未来需开发亚基/适配体特异性的酰化调节剂。

5. 未来方向

机制深化：

• 结合冷冻电镜解析酰化位点与马达复合体构象的关系，如BICD2（C544）是否通过酰化阻断kinesin结合？
• 开发时空分辨的酰化检测技术，追踪运输过程中酶（如ZDHHCs/APTs）的活性动态。

临床转化：

• 筛选与神经退行性疾病相关的酰化位点变异，建立基因编辑模型验证其病理贡献。

6. 结论

S-酰化如同轴突运输的“分子开关”，通过脂质修饰的时空特异性调控，确保神经元这一“超级物流系统”的高效运转。从基础机制到治疗探索，这一领域将为神经科学带来突破性视角。