苯丙氨酸水平调控部分逆转苯丙酮尿症小鼠模型白质异常的机制研究

本研究针对苯丙酮尿症(PKU)这一由苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺陷引发的遗传病，通过分析Pah enu2 小鼠胼胝体(CC)变化，首次证实降低血苯丙氨酸(Phe)可部分逆转白质异常。团队采用MRI、免疫染色及单核转录组技术，发现治疗能恢复少突胶质细胞分化并上调载脂蛋白E(ApoE)等神经保护因子，为PKU神经损伤修复提供新靶点。论文发表于《Molecular Therapy》。

　　

苯丙酮尿症(PKU)被称为"最可治疗的遗传代谢病"，但即便通过饮食控制血苯丙氨酸(Phe)水平，患者仍普遍存在不可逆的神经损伤。这种由苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺陷引发的疾病，究竟如何破坏脑白质？损伤是否可逆？这些问题长期困扰着研究者。

为破解这一难题，研究人员以Pah
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（PAH缺陷型）小鼠为模型展开研究。通过3.5个月的腺相关病毒(AAV)介导的PAH基因治疗，发现血Phe降低可部分恢复胼胝体体积。MRI显示治疗组胼胝体(CC)体积较未治疗组增加23%，但仍比野生型小15%。免疫染色证实，治疗显著促进少突胶质细胞成熟标志物MBP表达，同时单核RNA测序发现载脂蛋白E(ApoE)、运甲状腺素蛋白(TTR)等神经保护因子表达上调。

研究采用三大关键技术：1）3.5个月AAV8载体介导的Pah
基因治疗；2）7T MRI进行全脑白质三维重建；3）10x Genomics单核RNA测序分析胼胝体细胞亚群。

【胼胝体体积变化】
通过MRI定量分析发现，Pah
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小鼠胼胝体体积较野生型减少37%，治疗后差距缩小至15%。免疫组化显示MBP⁺
髓鞘面积与基因治疗呈剂量依赖性恢复。

【胆固醇代谢特征】
液相色谱-质谱(LC-MS)检测发现，未治疗组胼胝体中羊毛甾醇降低62%，而24-脱氢胆固醇升高3.2倍。治疗后这些异常部分逆转，但总胆固醇水平始终无显著变化。

【单核转录组图谱】
聚类分析鉴定出6种少突胶质细胞亚群，其中成熟少突胶质细胞比例在Pah
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组下降58%。治疗组不仅恢复该亚群比例，还显著上调抗氧化基因Prdx1
和脂质转运基因ApoE
。

结论表明，血Phe水平调控通过双重机制改善白质损伤：一方面促进少突胶质细胞终末分化，另一方面诱导神经保护性星形胶质细胞活化。该研究首次系统阐明PKU白质损伤的可逆性机制，为开发靶向血脑屏障转运蛋白的新型疗法奠定理论基础。值得注意的是，治疗后部分基因表达仍异于对照组，提示需要联合干预策略以实现完全修复。