综述：肺再生的构建模块：干细胞与微环境

这篇综述系统阐述了肺再生过程中干细胞（如AT2、BASCs）与微环境（niche）的互作机制，聚焦Wnt/Notch/TGF-β等信号通路在肺泡修复和纤维化（IPF/COPD）中的作用，并探讨3D类器官模型在疾病模拟和药物开发中的应用价值。

　　

引言

肺作为气体交换的核心器官，其独特的肺泡-毛细血管屏障结构易受外界损伤。近年研究揭示，区域性干细胞（如基底细胞、AT2细胞）与微环境（间质成纤维细胞、免疫细胞、血管内皮细胞）的协同作用，驱动肺损伤后再生。本文整合单细胞测序和类器官技术的最新进展，解析肺再生的细胞与分子机制。

上皮细胞多样性及干细胞谱系

近端气道中，Krt5⁺
Trp63⁺
基底细胞可分化为分泌细胞、纤毛细胞等；远端细支气管的Scgb1a1⁺
分泌细胞具有双向分化潜能。肺泡区AT2细胞（Sftpc⁺
）作为主要干细胞，通过分化为扁平AT1细胞（Hopx⁺
）完成修复。人类肺中特有的呼吸性细支气管分泌细胞（RASCs）和AT0细胞（Scgb3a2⁺
Sftpc⁺
）进一步丰富了再生细胞库。

肺泡干细胞与过渡态细胞

损伤后，AT2细胞通过Krt8⁺
Cldn4⁺
过渡态（如DATP/PATS）分化为AT1细胞，此过程受IL-1β/IL-1R1轴和TGF-β调控。值得注意的是，这类细胞在IPF和COVID-19后纤维化肺组织中异常积聚，提示其与疾病进展相关。

再生微环境的三维调控

成纤维细胞：稳态下，Wnt2⁺
肺泡成纤维细胞支持AT2细胞功能；损伤后CTHRC1⁺
肌成纤维细胞通过ECM沉积促进纤维化。
血管内皮：Car4⁺
肺泡毛细血管（aCap）和VEGFA-NFATc1通路介导血管再生，而MMP14/BMP4促进上皮修复。
免疫细胞：Ly6G⁺
巨噬细胞通过IL-4R分泌修复因子，Tregs则经由IL-33-AREG-FGF7轴刺激AT2增殖。

3D类器官平台的应用

人源肺类器官成功模拟了气道/肺泡结构，可用于IPF药物筛选（如靶向TGF-β）和病毒感染模型（如RSV）。共培养系统整合免疫-间质-上皮互作，为个性化医疗提供新工具。

讨论与展望

肺再生研究仍面临过渡态细胞功能解析、衰老对niche的影响等挑战。结合空间转录组和类器官技术，未来或可开发靶向微环境的精准疗法，逆转纤维化等不可逆损伤。