共价闭合末端AAV载体基因疗法治疗脊髓性肌萎缩症的首次人体临床研究

为解决传统自互补腺相关病毒载体(scAAV)基因组不完整性问题，研究人员开发了新型共价闭合末端AAV载体(cceAAV)，并在2例12-24月龄脊髓性肌萎缩症(SMA)患者中开展首次人体试验。静脉注射6×1013 -1.2×1014 vg/kg剂量临床级AAV9-cceAAV后，患者运动功能显著改善且无严重不良反应，为RNA剪接修饰药物初始治疗后的大龄SMA患者提供了新治疗策略。

　　

脊髓性肌萎缩症(SMA)是一种由SMN1基因缺失导致的致命性神经肌肉疾病，传统基因疗法使用的自互补腺相关病毒载体(scAAV)存在基因组不完整、自我互补结构易丢失等缺陷。为突破这一技术瓶颈，研究人员创新性开发了共价闭合末端AAV载体(cceAAV)，其包装基因组完整性显著优于传统scAAV。

研究团队采用200升悬浮293细胞培养系统，成功制备出4.3×10¹⁶
载体基因组(vg)的临床级AAV9-cceAAV。在2例12-24月龄SMA患者的首次人体试验中，静脉注射6×10¹³
-1.2×10¹⁴
vg/kg剂量后，通过运动功能评估和电生理检测证实：患者不仅未出现治疗相关严重不良反应，更在短期内获得独立移动能力等显著运动功能改善。该研究特别验证了cceAAV对曾接受RNA剪接修饰药物(如nusinersen)治疗的较大龄SMA患者的有效性。

关键技术包括：大规模悬浮细胞培养(200升)、cceAAV载体工业化制备、标准化临床剂量换算(vg/kg)、运动功能评分系统(CHOP-INTEND)等。研究结果部分显示：1）载体生产方面，cceAAV比传统scAAV减少90%不完整基因组；2）安全性方面，所有剂量组均未观察到肝毒性等严重不良事件；3）有效性方面，治疗后3个月患者运动里程碑达成速度较自然病史快10倍。

结论表明，cceAAV载体解决了传统基因治疗载体基因组碎片化难题，其临床应用使得既往接受过其他治疗的大龄SMA患者仍能获得显著疗效。该研究为AAV载体技术树立了新标准，也为联合治疗策略提供了重要循证依据。论文发表在《Molecular Therapy》的讨论部分强调，这种新型载体技术有望拓展至其他单基因遗传病的治疗领域。