AAV9介导的PNPLA2基因补充疗法：预防和逆转遗传性心律失常性心肌病的新突破

本研究针对遗传性心律失常性心肌病（ACM）缺乏根治性疗法的难题，通过构建携带人类PNPLA2 c.G245A/c.G245A 突变的小鼠模型，首次证实AAV9载体递送PNPLA2 基因可预防疾病发生并逆转已出现的纤维脂肪变性和心律失常，为临床转化提供重要依据。

　　

研究背景与意义
心律失常性心肌病（Arrhythmogenic Cardiomyopathy, ACM）是一种以心室电活动异常、进行性心肌纤维脂肪替代为特征的遗传性疾病，约50%患者最终需心脏移植。尽管已知PNPLA2
（编码脂肪甘油三酯脂肪酶）突变与ACM相关，但现有治疗仅能缓解症状。当研究者发现一例携带PNPLA2
^{c.G245A/c.G245A}
纯合突变的患者后，如何通过基因干预阻断疾病进程成为关键科学问题。

研究方法与技术
中国科学院的研究团队通过CRISPR-Cas9构建Pnpla2
^G245A/G245A
突变小鼠模型，模拟人类ACM表型。采用AAV9（腺相关病毒9型）载体递送人类PNPLA2
基因，分别在疾病早期（4周龄）和晚期（12周龄）进行干预。通过心电图、超声心动图评估心功能，质谱分析心肌脂质组成，单细胞核RNA测序（snRNA-seq）解析分子机制。

研究结果

1. 模型构建验证
   突变小鼠成功再现ACM核心特征：自发性室性心律失常、心肌纤维脂肪浸润及收缩功能障碍，证实PNPLA2
   ^G245A
   突变直接驱动疾病发生。

2. 早期干预效果
   AAV9-PNPLA2预防性治疗组小鼠至32周龄未出现心律失常，心肌脂滴沉积减少85%（p<0.001），且脂肪酸氧化相关基因（如PPARα
   ）表达恢复正常。

3. 晚期治疗逆转
   已发病小鼠经基因治疗后，纤维化面积缩小62%（p<0.01），存活率从20%提升至80%。snRNA-seq显示心肌细胞脂毒性反应通路（如TGF-β）显著抑制。

结论与讨论
该研究首次证明AAV9介导的PNPLA2
基因补充可双向调控ACM进展：既阻断致病突变效应，又逆转已损伤心肌的代谢紊乱。特别值得注意的是，晚期治疗仍能重建脂肪酸β氧化循环，提示代谢重塑具有可塑性。这一发现为遗传性心肌病提供了首个靶向基因修正方案，其临床转化潜力已获《Molecular Therapy》期刊认可。未来需进一步优化载体递送效率并探索患者特异性突变谱的响应差异。