靶向TDP-43的病毒载体化单抗通过单次给药显著抑制ALS/FTD模型神经病理学改变

针对TDP-43蛋白病理学在ALS/FTD等神经退行性疾病中的核心作用，研究人员开发了AAV9递送的载体化单抗ACI-5891。单次脑池内注射可实现CNS广泛分布，在小鼠模型中使病理磷酸化TDP-43减少58%-68%，为TDP-43蛋白病变提供了突破性免疫治疗方案。

　　

TDP-43蛋白异常聚集是肌萎缩侧索硬化（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）等致命性神经退行性疾病的标志性病理特征。尽管靶向病理TDP-43的单克隆抗体（mAb）具有治疗潜力，但血脑屏障阻碍了抗体在中枢神经系统（CNS）的有效递送。更棘手的是，传统抗体疗法需要频繁给药，这给长期治疗带来巨大挑战。

为突破这些限制，研究人员开发了创新性的病毒载体化单抗（vmAb）技术。该研究采用腺相关病毒9（AAV9）作为递送载体，将抗TDP-43单抗ACI-5891改造为可在体内持续表达的全长抗体。通过优化表达盒设计，最终选用含内部核糖体进入位点（IRES）的构建体，在体外实现>200 mg/L的高产量表达，且抗体质量、结合活性和功能特性与传统生产方式相当。

关键技术包括：1）AAV9介导的CNS递送系统；2）IRES调控的抗体表达优化；3）脑池内注射给药途径；4）ALS/FTD转基因小鼠模型评估；5）磷酸化TDP-43的定量分析。

研究结果显示：

1. 广泛而持久的分布
   单次脑池内注射vmAb ACI-5891后，在小鼠血清、脑脊液和脑组织中均检测到持续数月的抗体表达，证实AAV9可突破传统抗体疗法的递送限制。

2. 显著的病理改善
   在ALS/FTD模型中，vmAb治疗使神经元内病理磷酸化TDP-43水平显著降低：采用泛启动子时减少58%，而使用脑选择性启动子时效果更佳（降低68%），证明组织特异性表达可优化治疗效果。

这项研究开创性地证明：

• 单次给药的vmAb可实现CNS持续暴露，克服传统抗体疗法的药代动力学缺陷
• AAV9递送的ACI-5891能有效清除病理TDP-43，为ALS/FTD提供根本性治疗策略
• 启动子选择影响治疗效果，为精准医疗提供新思路

该成果发表于《Molecular Therapy》，不仅为TDP-43蛋白病变疾病带来突破性治疗选择，更开创了"一次治疗，长期获益"的神经免疫治疗新模式，对阿尔茨海默病、帕金森病等其他蛋白构象疾病具有重要借鉴意义。