综述：肠道细菌源性细胞外囊泡在代谢功能障碍相关脂肪性肝病中的作用：从机制到治疗

这篇综述系统阐述了肠道菌群来源的细胞外囊泡（BEVs）在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）中的双重作用机制，揭示了BEVs通过调节糖脂代谢紊乱、免疫炎症反应和肠道屏障功能影响疾病进程，并探讨了益生菌BEVs及其他来源囊泡（如干细胞、植物外泌体）作为新型治疗策略的潜力。

　　

肠道微生物与MASLD的隐秘信使

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）影响着全球三分之一人口，其发病机制与肠道菌群失衡密切相关。最新研究发现，肠道细菌释放的纳米级细胞外囊泡（BEVs）作为"微生物特快专递"，携带脂质、蛋白质和遗传物质穿越肠道屏障，通过门静脉直达肝脏，成为调控MASLD的关键媒介。

肠道菌群失衡：MASLD的推手

人类肠道栖息着超过10万亿微生物，其代谢产物通过"肠-肝轴"双向交流影响肝脏健康。MASLD患者肠道中，拟杆菌门（Bacteroidetes）丰度降低而厚壁菌门（Firmicutes）和变形菌门（Proteobacteria）增加，这种失衡导致脂多糖（LPS）和氧化三甲胺等有害代谢物渗入门静脉。短链脂肪酸（SCFAs）作为有益代谢物，能通过激活GPR41/GPR43受体促进胰高血糖素样肽-1（GLP-1）分泌，改善胰岛素敏感性。动物实验显示，将肥胖伴MASLD小鼠的粪菌移植给受体，可诱发血糖升高和肝脏脂肪变性，证实菌群紊乱是MASLD的重要驱动因素。

BEVs的生物特性与运输机制

肠道细菌通过多种方式释放直径20-400 nm的BEVs：革兰阴性菌通过外膜出芽形成外膜囊泡（OMVs），或通过爆炸性细胞裂解产生EOMVs/OIMVs；革兰阳性菌则主要通过细胞壁裂解释放。这些囊泡表面携带母菌特征性分子，如OMVs富含OmpA/OmpC蛋白和LPS，能抵抗RNase降解并在高温、冻干条件下保持稳定性。

BEVs通过网格蛋白依赖的内吞、脂筏等途径进入宿主细胞。高脂饮食（HFD）小鼠模型中，LPS⁺
BEVs在门静脉血浆和肝组织中显著增加。研究证实，粪便来源的BEVs可穿透肠屏障，优先靶向肝脏，其次为脂肪组织和肌肉，形成系统性生物分子运输网络。

BEVs调控MASLD的三重机制

糖脂代谢紊乱
肥胖相关BEVs通过AhR受体直接结合抑制IRS-2/PI3K/Akt通路，诱发胰岛素抵抗（IR）。来自2型糖尿病（T2D）模型的BEVs富含磷脂酰胆碱，能下调肝细胞中GLUT2表达。ASC^-/-
小鼠实验显示，失调菌群产生的BEVs携带高迁移率族蛋白B1（HMGB1），促进肝脏脂肪沉积。

免疫炎症风暴
BEVs通过TLR-4/TRIF/caspase-11通路激活巨噬细胞，释放TNF-α和IL-6等促炎因子。MASH患者粪便BEVs可刺激肝星状细胞分泌粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）。有趣的是，特定益生菌BEVs展现抗炎潜力：嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）BEVs能提升抗炎因子IL-10；鼠李糖乳杆菌BEVs通过miR-194调控法尼醇X受体（FXR）通路减少胆汁酸合成。

肠道屏障破坏与修复
病原菌BEVs是"肠道防线破坏者"：幽门螺杆菌BEVs携带CagA毒素破坏紧密连接蛋白ZO-1；具核梭杆菌BEVs激活RIPK1/RIPK3诱导上皮细胞凋亡。而益生菌BEVs则扮演"修复工程师"：EcN菌BEVs上调claudin-14和occludin表达；乳杆菌BEVs通过AhR/IL-22/Reg3γ信号增强肠道屏障，减少细菌易位。

治疗新策略：从实验室到临床

益生菌BEVs的突破
嗜黏蛋白阿克曼菌BEVs口服治疗使HFD小鼠脂肪组织β-氧化增强40%，血糖、胆固醇显著降低。植物乳杆菌BEVs通过优化培养条件（pH调节、氧化应激）可增强其抑制TNF-α的能力。这些发现为开发"菌群衍生纳米药物"提供方向，但需解决BEVs免疫原性（如TLR-2/9激活）等挑战。

多源囊泡的协同效应
间充质干细胞外泌体（MSC-EVs）通过递送miR-223-3p抑制E2F1减轻肝纤维化；中性粒细胞EVs富含的miR-223可抑制NLRP3炎症小体。植物外泌体展现独特优势：大蒜来源纳米颗粒（GaEN）使嗜黏蛋白阿克曼菌增殖40倍，其诱导的OMVs通过GLP-1受体增强胰岛素敏感性；石榴外泌体通过SIRT3/SOD2通路改善线粒体功能障碍。

挑战与展望

尽管BEVs研究取得进展，仍面临成分解析、标准化分离、免疫风险等转化医学难题。未来需结合多组学技术和纳米工程手段，开发精准调控BEVs功能的策略。随着Rezdiffra（resmetirom）成为首个FDA批准的MASH靶向药，基于BEVs的联合疗法可能为MASLD治疗开启新时代。

（注：全文严格依据原文实验数据及结论归纳，未添加非文献支持内容）