mRNA-LNP疫苗在预防和治疗慢性乙型肝炎病毒感染中的突破性研究

为解决慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染缺乏有效治疗手段的难题，研究人员开发了编码乙肝表面抗原(HBsAg)的脂质纳米颗粒(mRNA-LNP)疫苗。该疫苗在预防性和慢性感染小鼠模型中均诱导出强效体液/细胞免疫应答，实现血清学转换和HBsAg清除，为HBV防治提供了新型技术路径。

　　

全球有超过3亿人饱受慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染的困扰，这种感染可导致严重的肝损伤和肝细胞癌(HCC)。当前的预防性疫苗虽能有效阻断新发感染，但对已建立的慢性感染束手无策。慢性HBV感染的特征是先天性和适应性免疫应答的持续失效，这使得开发治疗性疫苗成为迫切的医学需求。

在这项发表于《Molecular Therapy》的研究中，科研团队创新性地采用脂质纳米颗粒(LNP)包裹的核苷修饰mRNA疫苗技术，编码乙肝表面抗原(HBsAg)用于预防和治疗HBV感染。研究发现，与已上市的人用蛋白疫苗相比，HBsAg mRNA-LNP疫苗能诱导更强大的体液和细胞免疫应答。特别值得注意的是，通过引入主要组织相容性复合体(MHC) I类信号肽，疫苗成功增强了Th1偏向的免疫反应，这在预防性小鼠模型中展现出优异的抗感染效果。更令人振奋的是，在慢性感染小鼠模型中，该疫苗实现了血清学转换、HBsAg清除和强烈的T细胞应答，为根治慢性HBV感染带来了希望。

关键技术方法包括：采用LNP递送系统封装核苷修饰mRNA；构建含MHC I信号肽的HBsAg表达载体；通过ELISA和ELISpot分别检测抗体水平和T细胞应答；使用 hydrodynamic injection 建立慢性HBV感染小鼠模型；采用qPCR定量血清HBV DNA。

【HBsAg mRNA-LNP vaccines induce robust immune responses】
研究发现，肌肉注射mRNA-LNP疫苗后，小鼠产生比蛋白疫苗高10倍的抗-HBs抗体，且抗体持续时间超过6个月。通过流式细胞术检测到显著的CD8⁺
T细胞活化，分泌IFN-γ的细胞数量是蛋白疫苗组的5倍。

【MHC I signal peptide enhances Th1-biased immunity】
引入MHC I信号肽的疫苗组显示出IL-2和IFN-γ分泌增加2-3倍，而IL-4水平不变，证实其成功诱导Th1型免疫偏移。这种免疫特性对清除细胞内病毒尤为重要。

【Therapeutic efficacy in chronic infection model】
在慢性感染小鼠中，mRNA-LNP疫苗组100%实现HBsAg血清清除，肝组织HBV core抗原阳性细胞减少90%。单细胞测序显示疫苗组肝脏浸润的HBV特异性CD8⁺
T细胞克隆扩增明显。

该研究首次证实mRNA-LNP平台在HBV防治中的双重价值：既可作为高效预防性疫苗，又能逆转慢性感染免疫耐受状态。其创新性体现在：① 核苷修饰增强mRNA稳定性和表达效率；② LNP递送系统促进抗原提呈；③ MHC I信号肽优化细胞免疫应答。这些发现为开发"治防一体"的HBV疫苗提供了理论依据和技术路线，对实现WHO 2030年消除病毒性肝炎威胁的目标具有重大战略意义。