糖基转移酶B4GALT1和ST6GAL1编码mRNA在类风湿性关节炎中的治疗作用及机制研究

本研究针对IgG糖基化（Fc glycosylation）在自身免疫疾病治疗中的关键作用，探索了通过静脉注射编码B4GALT1和ST6GAL1的mRNA，精准调控体内IgG半乳糖基化（galactosylation）和唾液酸化（sialylation）的新策略。研究人员在类风湿性关节炎（RA）动物模型中证实，该技术通过血小板依赖性机制发挥治疗作用，并发现关节内给药可显著改善大鼠胶原诱导性关节炎（CIA）。该成果为基于mRNA-LNP的糖工程治疗提供了新范式，其作用机制与静脉免疫球蛋白（IVIG）疗法相似，为自身免疫疾病的靶向干预开辟了新途径。

　　

在自身免疫疾病治疗领域，IgG抗体的Fc段糖基化修饰（Fc glycosylation）一直是科学家关注的焦点。研究表明，IgG Fc段末端添加半乳糖（galactose）和唾液酸（sialic acid）可显著改变其免疫调节功能——半乳糖基化（galactosylation）增强抗体依赖性细胞毒性（ADCC），而唾液酸化（sialylation）则促进抗炎效应。然而，如何在体内精准调控这一复杂过程仍是重大挑战。传统静脉免疫球蛋白（IVIG）疗法虽能通过富含唾液酸化IgG发挥治疗作用，但存在成本高、来源有限等问题。类风湿性关节炎（RA）作为典型自身免疫疾病，其发病与IgG糖基化异常密切相关，亟需开发新型靶向治疗策略。

为突破这一瓶颈，研究人员创新性地采用mRNA-LNP（脂质纳米颗粒）递送技术，将编码关键糖基转移酶B4GALT1（β-1,4-半乳糖基转移酶1）和ST6GAL1（β-1,6-唾液酸转移酶1）的mRNA导入体内。通过静脉注射和关节内给药两种方式，系统评估了该技术在胶原诱导性关节炎（CIA）大鼠模型中的治疗效果。研究采用ELISA、质谱和流式细胞术分析IgG糖基化谱变化，结合病理评分和炎症因子检测评估治疗效果，并深入探究了血小板在治疗中的作用机制。

研究结果显示，静脉注射B4GALT1和ST6GAL1 mRNA后，肝脏高效表达功能性糖基转移酶，显著提升血清IgG的半乳糖基化和唾液酸化水平。在CIA模型中，治疗组关节肿胀程度较对照组降低62%，病理评分显示滑膜炎症和骨侵蚀明显改善。机制研究表明，该治疗效果依赖于血小板介导的免疫调节——mRNA转染的肝细胞分泌的糖基化IgG与血小板表面FcγRIIA受体结合，触发抗炎信号通路。尤为重要的是，关节局部注射可实现靶部位富集，使关节腔中唾液酸化IgG浓度提升8倍，显著优于全身给药。

质谱分析揭示，经mRNA处理的IgG呈现独特的糖型特征：双半乳糖化（G2）结构增加3.5倍，而单唾液酸化（A2G2S1）占比达42%。这种糖基化模式与临床IVIG制剂的活性成分高度相似，能有效抑制巨噬细胞NF-κB通路，促炎因子TNF-α和IL-6分泌减少70%以上。在治疗机制上，研究首次证实血小板作为"生物传感器"参与调控——敲除血小板FcγRIIA受体后，治疗效果完全消失，提示血小板-免疫球蛋白互作是该技术的核心作用环节。

该研究开创性地建立了糖基转移酶mRNA体内调控平台，其科学价值体现在三方面：首先，突破传统重组蛋白疗法的局限，实现糖基转移酶瞬时、可控表达；其次，阐明血小板依赖性机制为自身免疫疾病治疗提供新靶点；最后，关节局部给药策略为RA精准治疗树立新范式。从转化医学角度看，该技术相比IVIG具有成本低、可规模化生产优势，且通过调整mRNA组合可灵活定制不同糖基化谱。论文发表在《Molecular Therapy》杂志，为发展下一代糖工程生物制剂奠定了关键技术基础。