综述：肿瘤源性胞外囊泡在自然杀伤细胞免疫逃逸中的作用：分子机制与治疗启示

（编辑推荐）本综述系统阐述了肿瘤源性胞外囊泡（EVs）通过抑制细胞溶解蛋白、下调受体表达等机制导致自然杀伤细胞（NK细胞）功能失调，进而构建免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的研究进展，为开发靶向EVs-NK细胞互作的免疫疗法提供新视角。

　　

Abstract
自然杀伤细胞（NK细胞）作为先天淋巴细胞，具有快速识别并清除癌细胞的能力。然而，癌细胞释放的纳米级胞外囊泡（EVs）可诱导免疫抑制性肿瘤微环境（TME），从而阻碍NK细胞的免疫监视功能。研究表明，急性髓系白血病（AML）、黑色素瘤、间皮瘤、头颈鳞癌、肺癌、乳腺癌、肝细胞癌（HCC）和胰腺导管腺癌（PDAC）等多种肿瘤来源的EVs，可通过抑制NK细胞的细胞溶解蛋白（如穿孔素、颗粒酶）及下调其识别癌细胞的受体（如NKG2D、DNAM-1）表达，导致NK细胞功能失调。此外，这些EVs还会干扰NK细胞的存活、增殖、迁移及代谢功能（如糖酵解和线粒体呼吸）。

分子机制
肿瘤EVs通过递送免疫抑制性分子（如TGF-β、miR-23a）直接抑制NK细胞活性。例如，黑色素瘤EVs携带的TGF-β可下调NK细胞表面NKG2D受体表达；PDAC来源的EVs则通过miR-203诱导NK细胞凋亡。EVs还可通过劫持免疫检查点分子（如PD-L1）或诱导调节性T细胞（Tregs）扩增间接抑制NK细胞功能。

治疗策略
靶向EVs-NK细胞互作的策略包括：1）阻断EVs释放（如Rab27a抑制剂）；2）清除免疫抑制性EVs（如亲和吸附技术）；3）工程化改造EVs以增强NK细胞活性（如装载IL-15的EVs）。此外，联合PD-1/PD-L1抑制剂或CAR-NK细胞疗法可能逆转EVs介导的免疫抑制。

展望
未来需深入解析EVs的异质性及其与NK细胞亚群的特异性互作机制，并开发标准化EVs检测方法。通过多组学技术筛选关键分子靶点，将推动个体化免疫治疗的临床转化。