SARS-CoV-2灭活疫苗训练的CD56dim NKG2C+ NK细胞在COVID-19肺保护中的核心作用与年龄相关免疫差异

本研究针对COVID-19疫苗诱导的先天免疫机制不明问题，通过单细胞测序和质谱流式技术，揭示灭活疫苗训练的CD56dim NKG2C+ NK细胞与M2样巨噬细胞协同CD8+ T细胞形成肺保护轨迹，并发现老年人群体该通路激活不足。成果为疫苗优化提供新靶点，发表于《Molecular Therapy》。

　　

在COVID-19大流行背景下，疫苗虽能有效控制重症，但突破性感染频发提示仅靠中和抗体(Nabs)可能不足。尤其老年人群免疫应答较弱，亟需揭示疫苗诱导的先天免疫保护机制。中国医学科学院医学生物学研究所团队通过创新性研究，首次阐明灭活疫苗训练的CD56^dim
NKG2C⁺
NK细胞与M2样巨噬细胞(M?)通过CXCL8-CXCR2轴招募至肺部，协同CD8⁺
T细胞形成"纵连横合"的防御网络，相关成果发表于《Molecular Therapy》。

研究采用单细胞RNA测序(scRNA-seq)、质谱流式(CyTOF)和免疫荧光等技术，分析接种灭活疫苗的恒河猴和人类志愿者样本。动物实验设置疫苗接种组(V组)与未接种组(U组)，通过SARS-CoV-2攻毒实验评估肺保护效果；人类队列包含9名成人(18-59岁)和8名老年人(>59岁)，在加强免疫后不同时间点采集外周血单核细胞(PBMCs)。

研究设计
建立恒河猴攻毒模型与人类加强免疫队列，通过scRNA-seq揭示PBMC至肺组织的免疫细胞动态变化。疫苗接种组恒河猴显著抑制病毒脱落和肺损伤，但中和抗体水平未显著升高，提示存在非抗体依赖的保护机制。

外周NK与单核细胞适应性
发现人类CD56^dim
CD16⁺
CD57⁺
NKG2C⁺
NK细胞(占比60%以上)具有细胞毒性(高表达GZMB/PRF1)和记忆样特征。RNA速率分析显示其由CD56^bright
亚群分化而来，与恒河猴r_pNK1细胞高度相似(Jaccard相似性>0.7)。单核细胞中CXCL8⁺
CM3/CM4亚群在成人接种后显著增加，而老年人该应答缺失。

肺保护机制
恒河猴肺组织免疫荧光显示，疫苗接种组CD16⁺
NKG2C⁺
NK细胞与CD163⁺
M?共定位增加3倍。scRNA-seq轨迹分析证实CXCR2⁺
NK细胞通过M?分泌的CXCL8被招募至肺部，形成以CD58-CD2分子互作连接的NK-T细胞免疫突触。M?极化为M2样表型(CD206⁺
)，促进组织修复而非炎症风暴。

年龄相关差异
CyTOF显示老年人加强免疫后：①CD56^dim
CD57⁺
NKG2C⁺
NK细胞比例仅为成人的1/3；②CXCR3⁺
CCR7⁺
单核细胞亚群无应答；③CD8⁺
效应记忆T细胞(TEM)活化标志CD38/Ki67显著降低。体外实验证实，抗原预刺激的NK细胞可增强老年人群T细胞增殖能力，提示过继性NK细胞治疗潜力。

该研究开创性揭示灭活疫苗通过训练先天免疫形成"肺保护联盟"：CD56^dim
NKG2C⁺
NK细胞作为核心枢纽，一方面通过CXCL8-CXCR2轴被M?招募至感染部位，另一方面通过CD58-CD2共刺激激活T细胞。这种多细胞协同机制为解释灭活疫苗对变异株的交叉保护提供新依据，并为针对老年人群的疫苗改良指明方向——增强NK细胞适应性应答可能是突破免疫衰老瓶颈的关键策略。