足细胞FFAR4缺失加剧肾小球疾病与衰老的机制研究及治疗新策略

针对肾小球疾病及衰老中足细胞损伤机制不明的难题，四川大学团队聚焦游离脂肪酸受体4（FFAR4）展开研究。通过临床样本分析、基因敲除模型和药物干预实验，揭示FFAR4通过激活CaMKKβ-AMPK通路抑制细胞衰老和脂代谢紊乱，从而保护足细胞功能。该研究为FSGS、DKD等疾病及肾衰老提供了新型治疗靶点，相关成果发表于《Molecular Therapy》。

　　

肾小球疾病是慢性肾脏病（CKD）的主要病因，其中局灶节段性肾小球硬化（FSGS）和糖尿病肾病（DKD）的发病率逐年攀升。随着全球老龄化加剧，年龄相关的肾小球病变也日益严峻。足细胞作为肾小球滤过屏障的核心组分，其损伤被认为是疾病进展的关键环节。然而，当前对足细胞损伤的分子机制认知不足，临床治疗手段匮乏。既往研究发现，游离脂肪酸受体4（FFAR4）在代谢性疾病中发挥重要作用，但其在肾小球疾病和衰老中的功能尚未阐明。

为探索这一科学问题，四川大学华西医院的研究团队通过多维度实验体系，系统揭示了FFAR4在足细胞保护中的核心作用。研究首先分析了人类肾活检样本（包括FSGS、DKD、狼疮性肾炎LN和微小病变MCD患者），结合基因工程小鼠模型（全身性和足细胞特异性FFAR4敲除）和药物干预实验（FFAR4激动剂TUG891和鱼油），并运用免疫组化、分子生物学及代谢组学技术，阐明了FFAR4调控足细胞衰老和脂代谢的分子机制。

研究结果

足细胞FFAR4表达在患者和小鼠肾小球疾病中降低
临床样本分析显示，FSGS、DKD等患者肾小球FFAR4表达显著下调，且与肾功能指标（如eGFR和Scr）密切相关。动物实验进一步证实，阿霉素（ADR）诱导的肾病模型和糖尿病小鼠中，足细胞FFAR4表达同样下降。

FFAR4缺失加剧肾小球损伤
全身性FFAR4敲除小鼠在ADR肾病和糖尿病模型中表现出更严重的蛋白尿和足细胞损伤。通过构建足细胞特异性敲除（Podocin-Cre×FFAR4^fl/fl
）小鼠，研究明确FFAR4的足细胞自主性保护作用。

FFAR4激动剂和鱼油改善疾病表型
TUG891治疗显著减轻ADR肾病和糖尿病小鼠的肾小球硬化，鱼油干预则有效缓解衰老相关的足细胞损伤。机制上，FFAR4通过激活钙调蛋白激酶β（CaMKKβ）-AMPK信号通路，抑制细胞衰老标志物（如p16^INK4a
和SA-β-gal）的表达，并纠正脂代谢紊乱（降低脂滴积累和甘油三酯水平）。

讨论与意义
该研究首次阐明FFAR4是足细胞衰老和脂毒性的关键调控因子。在肾小球疾病和衰老过程中，FFAR4表达下降导致CaMKKβ-AMPK信号失活，进而诱发细胞周期停滞和脂质沉积，最终加速足细胞损伤。这一发现不仅揭示了肾小球病变的新机制，还为临床转化提供了双重策略：靶向FFAR4的小分子药物（如TUG891）和天然膳食补充剂（鱼油）均展现出治疗潜力。研究结果发表于《Molecular Therapy》，为代谢相关性肾病及年龄相关性肾损伤的精准干预奠定了理论基础。