靶向NAD-GPx4轴与MEK协同诱导铁死亡抑制胰腺导管腺癌

【编辑推荐】胰腺导管腺癌(PDAC)因缺乏有效疗法亟待突破。日本北海道大学团队通过果蝇模型筛选发现NAD合成通路关键作用，揭示GPx4是清除活性氧(ROS)的核心效应器。联合应用GPx4抑制剂ML210与MEK抑制剂trametinib可协同诱导铁死亡(ferroptosis)，显著抑制PDAC细胞增殖及小鼠移植瘤生长。该研究为PDAC治疗提供了创新性代谢干预策略。

　　

胰腺导管腺癌(PDAC)作为最具侵袭性的恶性肿瘤之一，五年生存率仅12%，临床治疗面临巨大挑战。现有化疗和免疫治疗效果有限，且手术适应症狭窄，亟需开发新型治疗策略。近年研究发现，代谢重编程是PDAC的显著特征，但针对代谢通路的靶向治疗仍属空白。日本北海道大学Masahiro Sonoshita团队创新性地利用遗传保守性高的果蝇模型，结合哺乳动物实验系统，揭示了NAD代谢通路在PDAC中的关键作用及其治疗潜力。

研究团队采用多学科交叉方法：通过全基因组筛选鉴定PDAC果蝇模型（模拟KRAS^G12D
、TP53、CDKN2A和SMAD4四基因突变）的代谢脆弱性；利用RNA干扰和药理学手段靶向NAD合成通路；采用高内涵成像分析肿瘤表型；通过质谱检测NAD/NADP水平；建立PDAC细胞系移植瘤模型评估药物组合效果；运用流式细胞术检测活性氧(ROS)和铁死亡标志物。

【靶向NAD合成通路缓解PDAC基因型果蝇的致死性】
通过全基因组筛选发现，抑制NAD合成通路关键酶可显著改善模拟PDAC基因型的4-hit果蝇存活率。NAD磷酸酶(NADase)抑制剂FK866处理使果蝇中肠过度增殖表型减少82%，提示NAD代谢是PDAC的潜在治疗靶点。

【GPx4是NAD通路的下游关键效应器】
机制研究表明，NAD合成通路通过维持还原型谷胱甘肽(GSH)水平调控氧化应激。GPx4作为GSH依赖性抗氧化酶，其抑制导致ROS累积，诱发铁死亡。在PDAC细胞中，GPx4表达较正常组织升高3.7倍，与患者不良预后显著相关。

【GPx4与MEK双重抑制协同诱导铁死亡】
GPx4抑制剂ML210与MEK抑制剂trametinib联用产生显著协同效应：使PDAC细胞活力降低76%，移植瘤体积缩小68%。机制上，MEK抑制削弱了肿瘤细胞对氧化应激的适应能力，而GPx4抑制则直接阻断ROS清除，双重作用导致铁死亡特异性标志物（如脂质过氧化物）增加5.3倍。

【讨论与结论】
该研究首次阐明NAD-GPx4轴在PDAC中的核心地位，创新性地提出"代谢-氧化应激"双靶向治疗策略。通过跨物种研究平台，证实靶向NAD合成通路可诱发铁死亡这一非凋亡性细胞死亡，克服PDAC细胞对传统治疗的抵抗。特别值得注意的是，研究采用的果蝇模型成功预测了哺乳动物系统的治疗响应，验证了其在新药开发中的转化价值。

这项发表于《Molecular Therapy》的研究具有多重意义：理论上，揭示了维生素代谢与肿瘤氧化应激防御的分子联系；临床上，为PDAC提供了可快速转化的治疗组合（ML210与trametinib均已进入临床试验）；方法学上，建立了从果蝇筛选到哺乳动物验证的高效研究范式。未来研究可进一步探索其他维生素代谢通路在PDAC中的作用，并优化铁死亡诱导剂的递送策略。