肠道菌群失调通过Treg细胞功能紊乱促进口腔扁平苔藓发病的机制研究

本研究针对口腔扁平苔藓（OLP）这一缺乏明确治疗手段的慢性炎症性疾病，首次系统揭示了肠道菌群失调（尤其是短链脂肪酸SCFA产生菌减少）与调节性T细胞（Treg）功能缺陷的关联。通过16S rRNA测序、单细胞RNA测序（scRNA-seq）和多色免疫荧光等技术，发现OLP患者肠道中双歧杆菌和普拉梭菌显著减少，导致Treg免疫抑制分子（TGF-β/IL-10）表达降低，提出菌群-免疫轴失调是OLP潜在治疗靶点。

　　

口腔扁平苔藓（OLP）是一种令人困扰的慢性炎症性疾病，不仅让患者饱受口腔黏膜疼痛、糜烂之苦，更有恶性转化为鳞状细胞癌的风险。尽管医学界早已发现OLP病变中存在大量T细胞浸润，但究竟是什么触发了这种异常的免疫反应？为何现有的治疗手段总是治标不治本？这些问题长期困扰着研究人员。更令人担忧的是，随着微生物组研究的兴起，越来越多的证据表明，肠道菌群与自身免疫疾病密切相关——肠道中的微小居民可能通过"肠-免疫轴"远程调控全身免疫平衡。那么，OLP这种发生在口腔的疾病，是否也受到肠道菌群的操控？

为了解开这个谜团，来自日本九州大学的研究团队展开了一项跨学科研究。他们创新性地将微生物组分析与免疫学技术相结合，首次系统探索了肠道和口腔菌群失调与OLP发病的关联。这项发表在《Mucosal Immunology》的研究不仅揭示了关键菌群的功能缺失，更发现了调节性T细胞（Treg）功能紊乱这一关键环节，为OLP治疗提供了全新视角。

研究人员采用了多组学技术联用的策略：通过16S rRNA测序分析33例OLP患者和30例健康对照的肠道/口腔菌群；利用高效液相色谱-串联质谱（HPLC-MS/MS）定量粪便短链脂肪酸（SCFA）；对26例患者组织样本进行多色免疫荧光染色；整合单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据解析T细胞亚群特征；并通过体外实验验证SCFA对Treg功能的调控作用。

肠道菌群生态失衡
研究首先发现OLP患者肠道菌群α和β多样性显著改变。Faith系统发育多样性指数显示，OLP组菌群进化关系更复杂，但关键有益菌——包括双歧杆菌属（Bifidobacterium）和普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）却明显减少。这些菌种正是SCFA的主要生产者，而HPLC-MS/MS检测证实OLP患者粪便中乙酸、丙酸和丁酸含量确实显著降低。

口腔菌群结构改变
虽然口腔菌群α多样性无显著差异，但β多样性分析显示OLP组与健康组形成明显分离的聚类。有趣的是，口腔中未发现类似肠道的特定功能菌群缺失模式，暗示肠道菌群失调可能在OLP发病中扮演更关键角色。

Treg细胞异常扩增但功能缺陷
多色免疫荧光和scRNA-seq揭示了OLP病变的免疫特征：在所有浸润的CD4⁺
T细胞中，调节性T细胞（Treg）比例高达40%，显著高于其他亚型。然而这些Treg却呈现"非激活状态"——关键免疫抑制分子CTLA-4、TGF-β和IL-10表达水平仅为口腔鳞癌（OSCC）患者Treg的1/3。单细胞TCR分析进一步显示，OLP中Treg克隆扩增程度远低于OSCC，说明其缺乏抗原特异性激活。

菌群-Treg功能关联
线性回归分析发现，肠道中双歧杆菌和普拉梭菌的丰度与病变组织内TGF-β⁺
Treg比例呈显著正相关。体外实验证实，添加丁酸或丙酸可显著提升OLP患者Treg的IL-10分泌量（增加2.1倍），而乙酸能促进TGF-β产生。更重要的是，来自OLP患者的Treg对常规T细胞（Tconv）增殖的抑制能力较健康对照降低35%，这直接证实了其功能缺陷。

这项研究首次构建了"肠道菌群失调-SCFA减少-Treg功能缺陷-OLP发病"的完整病理链条。其重要意义在于：

1. 诊断价值：双歧杆菌和普拉梭菌可作为OLP潜在的生物标志物；
2. 治疗创新：补充SCFA或特定益生菌可能恢复Treg功能，为OLP提供治本之策；
3. 理论突破：揭示了口腔黏膜疾病可能通过"肠-口腔轴"受远端菌群调控的新机制。

研究也存在样本量有限等局限，但为后续开发微生物组靶向疗法奠定了坚实基础。正如作者在讨论中指出，这种菌群-免疫轴失调模式可能也存在于其他自身免疫病中，未来或可拓展至系统性红斑狼疮等疾病的治疗研究。