综述：肠道上皮细胞的先天免疫：WNT信号在吹拂吗？

这篇综述深入探讨了肠道上皮细胞（IECs）中先天免疫与细胞身份通路（如WNT/β-catenin和BMP）的分子互作机制，揭示了其对炎症性肠病（IBD）和结直肠癌（CRC）的潜在影响。文章系统梳理了NFκB、IRF3/7等免疫通路与干细胞分化途径的交叉调控，提出了利用类器官（organoid）和单细胞测序技术解决当前研究空白的创新方向。

　　

肠道上皮的免疫防御交响曲

Introduction：微生物前线守卫者
单层肠道上皮细胞（IECs）构成抵御病原体的第一道防线，其需要在共生菌群和病原体间实现精妙平衡。这种平衡依赖于NFκB和干扰素（IFN）通路的精确调控，同时WNT/β-catenin和骨形态发生蛋白（BMP）通路严格调控着干细胞维持与分化。最新证据表明，这些决定细胞身份的通路与先天免疫存在分子层面的交织，这对理解IBD和CRC等疾病机制具有重要意义。

干细胞王国的兴衰更替
Self renewal, proliferation and differentiation of intestinal epithelial stem cells
肠道隐窝底部的干细胞（ISCs）通过WNT/β-catenin通路维持自我更新，而BMP通路则促进其分化为吸收型（如肠细胞）和分泌型（如潘氏细胞、杯状细胞）谱系。潘氏细胞通过旁分泌WNT配体支持ISC，形成沿隐窝-绒毛轴的WNT活性梯度。细胞迁移至绒毛顶端时，BMP梯度升高促使细胞凋亡脱落，完成3-5天的上皮更新周期。

The WNT/β-catenin and Bone Morphogenetic protein pathway
WNT配体与受体结合后，稳定的β-catenin入核激活LGR5⁺
ISC标志物。相反，BMP通过SMAD1/5/8-SMAD4复合物抑制干细胞特性，其活性梯度由隐窝周围间充质细胞分泌的BMP抑制剂精细调控。这种空间调控模式造就了隐窝底部的干细胞巢和绒毛分化区的鲜明对比。

免疫警报的分子触发器
Innate immune response pathway
IECs通过模式识别受体（PRRs）感知病原体相关分子模式（PAMPs）。Toll样受体（TLRs）、RIG-I样受体（RLRs）等PRR激活后，通过髓样分化因子88（MyD88）依赖或非依赖途径触发NFκB和IFN通路。值得注意的是，结肠上皮比小肠表达更丰富的PRRs，但具体亚型分布仍有待阐明。

The NFκB-pathway
PRR激活后，MyD88募集IRAK1/4和TRAF6，通过TAK1-TAB1/2复合物激活IKK，最终促使NFκB入核启动炎症介质转录。该通路受IκBα和A20等负反馈调节因子的严格调控，避免过度炎症反应。

The Interferon-pathway
病毒刺激通过STING-TBK1-IRF3/7轴诱导干扰素产生。IECs主要响应III型干扰素（IFNλ），其受体局限分布于粘膜上皮。干扰素通过自分泌/旁分泌激活JAK-STAT通路，诱导数百种干扰素刺激基因（ISGs）表达，建立抗病毒状态。

通路交织的分子探戈
Interaction of WNT/β-catenin pathway with NFκB- and IFN pathway
β-catenin与NFκB的相互作用呈现细胞类型特异性：在结肠癌细胞中，β-catenin抑制NFκB DNA结合能力；而在支气管上皮细胞中，β-catenin却增强NFκB转录活性。GSK3β作为关键调控节点，既能磷酸化β-catenin促其降解，又能通过磷酸化NEMO激活NFκB。在抗病毒应答中，磷酸化β-catenin与IRF3形成复合物入核，协同激活干扰素基因。

The interaction of BMP pathway with NFκB- and IFN pathway
斑马鱼研究发现Bmp8a通过Alk6a激活TBK1-IRF3-IFN轴抗病毒。SMAD6通过降解MyD88抑制NFκB活化，而TGFβ则通过SMAD3增强IRF7-p300互作促进IFNβ产生。这些发现暗示BMP活性可能塑造IECs的免疫应答分区。

The interaction of TGFβ pathway with NFκB ? and IFN pathway
TGFβ通过泛素化降解TRAF6和IRF7抑制I型干扰素产生，但在骨细胞中又通过TAK1-IKK-NFκB级联促进细胞存活。这种多效性提示微环境因素可能决定通路互作的方向性。

疾病关联与未来展望
Consequences of crosstalk
IBD患者中观察到的WNT通路激活与慢性炎症的恶性循环，可能解释其CRC高发风险。单核细胞分化过程中TLR应答的可塑性提示，IECs也可能通过类似机制实现免疫应答与分化状态的耦合。

Future Perspective
人类肠道类器官结合单细胞测序技术，为解析先天免疫与细胞身份通路的精确互作提供理想模型。通过调控WNT/BMP等通路活性并施加微生物刺激，可模拟生理/病理状态下上皮细胞的应答特征。这种离体研究策略将弥补永生化细胞系和动物模型的局限性，为精准医疗提供新见解。