胎盘炎症通过内源性糖皮质激素驱动子代T细胞记忆形成并促进过敏反应

本研究针对母体炎症如何影响子代过敏性疾病这一关键科学问题，通过建立LPS诱导的母体免疫激活（MIA）模型，发现胎盘TNF-α依赖性中性粒细胞活化导致坏死，进而通过糖皮质激素（GC）通路增强子代CD4+ T细胞存活和记忆形成，揭示了母体炎症通过HPA轴（下丘脑-垂体-肾上腺轴）调控子代免疫记忆的新机制，为早期过敏预防提供新靶点。

　　

背景与科学问题
过敏性疾病已成为全球公共卫生挑战，流行病学研究长期观察到母体孕期感染与子代过敏风险增加存在关联，但机制不明。尤其令人困惑的是，无论病原体类型（病毒、细菌或真菌）或感染部位（泌尿系统、呼吸道等），母体发热反应似乎才是关键风险因素。这提示母体炎症本身而非特定感染，可能是驱动子代免疫异常的核心。然而，胎盘作为母胎界面的"守门人"如何参与这一过程？炎症信号又如何跨越胎盘屏障影响子代？这些问题亟待解答。

研究设计与技术路线
韩国科学技术院（KAIST）的研究团队通过LPS诱导的母体免疫激活（MIA）小鼠模型，结合单细胞RNA测序（scRNA-seq）、交叉抚养实验和基因敲除等技术，系统研究了胎盘炎症对子代CD4⁺
T细胞记忆形成的影响。关键实验包括：建立HDM/OVA（屋尘螨/卵清蛋白）诱导的过敏性哮喘模型；采用CD45.1/CD45.2标记的OTII转基因小鼠进行T细胞命运追踪；通过抗TNF-α中和抗体和糖皮质激素合成抑制剂（metyrapone）进行功能验证。

主要发现

1. 母体炎症加剧子代Th2反应
   通过LPS处理孕鼠建立MIA模型，发现MIA子代在HDM/OVA刺激下肺部嗜酸性粒细胞浸润增加2.3倍，IL-5和IL-13分泌量显著升高。scRNA-seq揭示肺组织Th2细胞亚群中效应细胞簇（Th2_C5）比例扩张，其高表达GATA3和ST2（由Il1rl1编码）。

2. 记忆T细胞存活增强的机制
   OTII细胞转移实验证明MIA效应不依赖T细胞内在重编程。关键发现是：仅致敏状态下MIA子代CD4⁺
   T细胞凋亡减少，伴随Bcl-2和Bcl-xL（抗凋亡蛋白）表达上调。这种"生存优势"特异性出现在抗原刺激后，提示环境因素主导。

3. TNF-α驱动胎盘损伤的核心作用
   胎盘转录组分析显示中性粒细胞活化通路显著富集。实验证实：

• 静脉注射TNF-α可完全模拟LPS效应
• 抗TNF-α处理使胎盘中性粒细胞活化标志物（CD14、ICAM-1）降低60%
• 交叉抚养实验证实效应建立于妊娠期而非哺乳期

1. HPA轴过度激活的桥梁作用
   MIA子代在HDM刺激后血浆皮质酮（corticosterone）水平升高2.5倍。机制上：

• Th2_C5细胞高表达糖皮质激素受体（Nr3c1）
• STAT5信号通路在MIA组显著激活
• 糖皮质激素抑制剂metyrapone处理可逆转T_RM
  （组织驻留记忆T细胞）增加

结论与意义
该研究首次阐明"胎盘炎症-糖皮质激素-T细胞记忆"的级联调控轴：母体TNF-α激活胎盘中性粒细胞导致组织坏死，进而通过损伤胎盘内分泌功能引发子代HPA轴过度反应；应激状态下升高的内源性糖皮质激素通过Nr3c1-STAT5通路增强CD4⁺
T细胞存活，最终促进Th2型免疫记忆形成。这一发现不仅解释了临床观察到的母体感染与子代过敏关联，更提示：

1. 胎盘可作为孕期炎症干预的新靶器官
2. 糖皮质激素在过敏致敏阶段的"双刃剑"效应需重新评估
3. 为妊娠期TNF-α抑制剂使用提供理论依据

研究创新性地将传统免疫学问题与胎盘内分泌功能相联系，发表于《Mucosal Immunology》的这项工作，为理解"发育起源的健康与疾病"（DOHaD）理论提供了新的分子视角。