综述：基于PROTAC技术靶向HPV致癌蛋白治疗头颈癌的进展

这篇综述系统阐述了利用蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs）靶向降解HPV（人乳头瘤病毒）致癌蛋白E6/E7的创新策略，为头颈鳞癌（HNSCC）治疗提供了突破性思路。文章详述了PROTACs通过泛素-蛋白酶体系统（UPS）特异性降解致癌蛋白的分子机制，结合临床前数据验证其双重疗效——既抑制肿瘤生长又降低病毒载量，并前瞻性探讨了四价PROTACs（TETRACs）的升级潜力。

　　

1. 引言
人乳头瘤病毒（HPV）相关头颈癌发病率持续攀升，尤其口咽鳞癌（OPSCC）中HPV16型占比最高。传统手术/放化疗存在显著毒副作用且无法特异性干预HPV致癌机制——E6通过E6AP泛素连接酶降解抑癌蛋白p53，E7则通过灭活Rb蛋白解除细胞周期调控。这种分子层面的失控促使研究者探索靶向降解E6/E7的PROTAC技术，其双功能结构能同时结合致癌蛋白和E3连接酶（如CRBN/VHL），诱导蛋白酶体降解目标蛋白。

2. PROTACs的设计与作用机制
PROTACs由靶蛋白配体、E3连接酶配体和优化连接链组成。针对HPV⁺
头颈癌，PROTACs可精准设计为：一端结合E6或E7，另一端招募CRBN/VHL/MDM2等E3连接酶，形成三元复合物后触发泛素化标记，最终通过26S蛋白酶体清除致癌蛋白。实验证实该策略能恢复p53/Rb功能，诱导细胞周期阻滞和凋亡。表1对比了不同HPV型别E6/E7的致癌特性，表2则系统列举了包括EGFR、PD-L1等在内的多靶点PROTACs设计框架。

3. 临床前突破与病毒抑制
体外实验显示PROTACs可显著降低HPV⁺
细胞系中E6/E7水平，激活p53/Rb通路并抑制增殖。小鼠模型证实其能缩小肿瘤体积并降低Ki-67等增殖标志物。值得注意的是，降解E6/E7还能破坏病毒复制周期，实现"抗癌-抗病毒"双效合一。但当前面临溶解性差、膜渗透性低等挑战，研究者正探索纳米PROTACs（如外泌体载药）提升靶向性。

4. 从PROTACs到TETRACs的进化
新兴的四价PROTACs通过增加结合臂数量，可形成更稳定的三元复合物，提升降解效率。这种技术拓展后还能靶向EBV的LMP1/2、HBV的HBx等病毒蛋白，为多种病毒相关癌症提供广谱解决方案。图3直观展示了TETRACs的多臂协同作用模式。

5. 临床转化挑战
尽管ARV-110（前列腺癌）等PROTACs已进入临床试验，但针对HPV头颈癌的研发仍处早期阶段。需优化药代动力学参数，开发肿瘤靶向递送系统，并探索与免疫治疗的联用方案。随着精准医疗发展，这种"分子手术刀"式疗法有望改写病毒相关癌症的治疗范式。