纳米级先天免疫放大器通过增强系统和训练性免疫放大奥沙利铂诱导的免疫原性细胞死亡

本研究针对细胞毒性药物诱导的免疫原性细胞死亡(ICD)效应不足及肿瘤免疫抑制微环境限制免疫治疗协同效果的难题，开发了纳米级先天免疫放大器(NIIM)。通过临床数据网络荟萃分析(NMA)筛选出奥沙利铂(Oxp)作为高效ICD诱导剂，并构建锰-唑来膦酸纳米颗粒，实现肿瘤局部、全身及骨髓训练性免疫的三重激活。单次静脉注射即可显著增强奥沙利铂对胃肠道肿瘤的疗效，为化疗-免疫治疗协同提供新策略。

　　

在肿瘤治疗领域，细胞毒性药物与免疫治疗的协同始终面临两大瓶颈：药物诱导的免疫原性细胞死亡(ICD)效应强度不足，以及肿瘤免疫抑制微环境对免疫应答的压制。尽管奥沙利铂等铂类药物已被证实可通过ICD激活树突细胞(DC)和细胞毒性T细胞，但在低突变负荷的胃肠道肿瘤中，这种免疫激活往往难以持续。更棘手的是，不同药物ICD效应的异质性、肿瘤微环境中髓系细胞的免疫抑制表型，都导致现有联合疗法效果参差不齐。

中国医学科学院的研究团队在《Nano Today》发表的研究中，首先通过临床样本的网络荟萃分析(NMA)锁定奥沙利铂作为最优ICD诱导剂，随后创新性地设计出纳米级先天免疫放大器(NIIM)——一种由锰离子(Mn²⁺
)和唑来膦酸自组装形成的纳米颗粒。该研究突破性地采用"三位一体"免疫激活策略：在肿瘤局部通过Mn²⁺
-STING通路和唑来膦酸对巨噬细胞的重编程逆转免疫抑制；在脾脏激活Ly6C⁺
炎性单核细胞增强肿瘤清除；在骨髓诱导髓系前体细胞的训练性免疫实现长效保护。

关键技术包括：基于9项III期临床试验数据的NMA分析、锰-双膦酸盐纳米颗粒的配位自组装技术、多器官免疫细胞亚群的流式分析，以及骨髓造血祖细胞的转录组测序。

网络荟萃分析揭示奥沙利铂为高效ICD诱导剂
通过比较奥沙利铂与顺铂联合PD-1单抗的临床数据，证实奥沙利铂在胃肠道癌中能更有效激活T细胞浸润，其客观缓解率(ORR)显著优于顺铂方案。

NIIM设计实现三重免疫放大
肿瘤部位：NIIM通过EPR效应富集，同时作用于肿瘤细胞和髓系细胞。Mn²⁺
激活cGAS-STING通路促进I型干扰素分泌，而唑来膦酸抑制甲羟戊酸通路，协同将M2型巨噬细胞重编程为促炎的M1表型。脾脏靶向：静脉注射的NIIM被Ly6C⁺
单核细胞摄取，显著提升其对肿瘤细胞的吞噬能力。骨髓训练：NIIM改变造血祖细胞表观遗传记忆，使其分化为更具抗肿瘤活性的髓系细胞亚群。

单次注射实现长效协同
在结直肠癌模型中，单次NIIM注射使低剂量奥沙利铂的抑瘤率从18.7%提升至67.2%，且显著增加CD8⁺
T细胞浸润。骨髓移植实验证实训练性免疫可维持抗肿瘤效果超过60天。

该研究开创性地将纳米药物设计与临床大数据分析相结合，不仅证实奥沙利铂是胃肠道癌免疫治疗的最佳化疗搭档，更通过NIIM的多层次免疫放大机制，解决了ICD效应短暂、局部免疫激活不足等核心问题。特别是训练性免疫的诱导，为突破肿瘤免疫治疗耐受提供了全新思路。这种"一针强化"的治疗策略，在临床转化中具有显著的成本效益优势，为低免疫原性肿瘤的联合治疗树立了新范式。