鼻腔递送电响应纳米药物：突破血脑屏障的癫痫精准治疗新策略

针对传统抗癫痫药物(ASDs)难以穿透血脑屏障(BBB)和起效慢的难题，研究人员开发了基于聚乳酸(PLA)-β-环糊精(β-CD)/聚乙二醇(PEG)-二茂铁(Fc)的电响应纳米药物。该体系通过鼻腔给药实现脑靶向递送，在癫痫异常电信号触发下快速释放药物，动物实验显示其能有效抑制神经元过度兴奋，为急性癫痫和癫痫持续状态提供精准治疗方案。

　　

癫痫作为一种常见的神经系统疾病，影响着全球数千万患者。其发病机制与大脑神经元异常同步放电密切相关，而现有的抗癫痫药物(ASDs)面临严峻挑战——血脑屏障(BBB)像一道严密的防线，阻止了98%以上的小分子药物和几乎所有大分子药物进入脑组织。传统口服给药方式不仅生物利用度低，还伴随着肝毒性、认知障碍等全身副作用。更棘手的是，当患者遭遇急性癫痫发作或癫痫持续状态时，常规药物起效缓慢往往错过最佳干预时机。

为突破这一困境，国内某研究机构的研究团队创新性地将鼻腔给药与智能纳米技术相结合，开发出能"感知"癫痫异常电信号的响应型纳米药物。这项发表在《Nano Today》的研究，通过精心设计的电敏感聚合物载体，实现了药物在癫痫病灶的精准释放。当大脑出现异常放电时，纳米颗粒能像"智能炸弹"一样立即释放药物，而正常脑组织则几乎不受影响。

研究团队主要运用了三大关键技术：1) 合成PLA-β-CD/PEG-Fc电响应共聚物，利用核磁共振(¹
H NMR)验证结构；2) 修饰鼻上皮穿透肽(TPP)和神经元靶向肽以增强递送效率；3) 建立谷氨酸(Glu)诱导的神经元兴奋模型和癫痫动物模型评估药效。所有实验均严格遵循动物伦理规范。

【合成和表征电响应纳米颗粒】
通过酰胺反应成功制备PLA-β-CD和PEG-Fc共聚物。¹
H NMR显示4.28-4.39 ppm处的特征峰证实Fc成功连接，动态光散射(DLS)测得纳米颗粒粒径为85.3±9.8 nm。体外电刺激实验表明，当施加1.5 V电压时，载药纳米颗粒能在5分钟内释放80%的卡马西平(CBZ)，而未修饰组仅释放20%。

【体外药效评估】
在高Glu刺激的神经元模型中，普通纳米药物TPnPP@CBZ几乎无效，而电响应型TPnHESR@CBZ能显著降低钙离子内流(降幅达67%)。共聚焦显微镜显示，经TPP修饰的纳米颗粒在鼻腔给药后1小时即可穿透鼻上皮，其脑部浓度是静脉给药的3.2倍。

【动物实验验证】
在匹鲁卡品诱导的癫痫大鼠模型中，鼻腔给予TPnHESR@CBZ后，癫痫发作潜伏期延长至45分钟(对照组仅15分钟)，发作强度降低58%。值得注意的是，该纳米系统仅在癫痫发作时释放药物，避免了传统ASDs导致的认知功能损伤，Morris水迷宫测试显示其空间记忆保留率显著优于常规给药组。

【结论与展望】
这项研究开创性地将电响应材料应用于癫痫治疗，其创新点主要体现在三方面：1) 利用Fc/β-CD主客体相互作用构建"电开关"，实现按需释药；2) 双重靶向修饰突破鼻黏膜和BBB双重屏障；3) 同步响应病理微环境的电信号和化学信号。这种时空可控的给药策略不仅为癫痫治疗提供了新范式，更为其他脑部疾病（如帕金森病、脑肿瘤）的精准治疗开辟了新途径。未来通过优化聚合物载体的响应阈值和载药量，有望进一步推动该技术的临床转化。