靶向miR-361-3p的多阶段纳米疗法协同抗感染与抗纤维化治疗细菌性角膜炎

【编辑推荐】针对细菌性角膜炎（BK）治疗中抗生素耐药性、药物生物利用度低及继发角膜瘢痕增生等问题，研究人员开发了基于DHA-ε聚赖氨酸（DHA-lys）的两亲性纳米载体，负载miR-361-3p形成多功能纳米药物（DHA-lys@miR-361-3p）。该体系通过增强角膜滞留渗透性实现高效抗菌，同时阻断TGF-β1介导的基质细胞-肌成纤维细胞转化，显著减轻角膜纤维化。该研究为感染性眼病治疗提供了核酸纳米药物的创新范式。

　　

细菌性角膜炎（BK）是全球视力障碍和致盲的主要病因之一，每年导致约150-200万例单眼盲。在发展中国家，其发病率可高达799例/10万人年，成为被忽视的公共卫生问题。传统抗生素滴眼液存在生物利用度不足5%、耐药性风险及无法解决继发角膜瘢痕等瓶颈。更棘手的是，细菌侵蚀角膜基质后触发TGF-β1等生长因子级联反应，促使基质细胞转化为表达α-SMA的肌成纤维细胞，最终形成不透明的纤维组织。尽管糖皮质激素可用于抗炎，但其在病原体未明确时可能加重感染，临床亟需能同时解决感染与纤维化的创新疗法。

浙江大学的科研团队在《Nano Today》发表的研究中，构建了一种革命性的多阶段纳米治疗策略。他们通过二十二碳六烯酸（DHA）与ε-聚赖氨酸（ε-PL）自组装形成两亲性阳离子载体DHA-lys，负载筛选获得的miR-361-3p，创建了兼具抗菌与抗纤维化功能的DHA-lys@miR-361-3p纳米系统。该研究通过数据库交叉筛选锁定miR-361-3p为TGF-β1关键调控因子，利用两亲性载体突破角膜上皮紧密连接与基质胶原屏障，实现了药物在眼表的长效滞留与深层渗透。

关键技术包括：1）通过TargetScan、miRDB和miRwalk数据库交叉筛选TGF-β1相关miRNA；2）DHA与ε-PL自组装构建两亲性纳米载体；3）建立BK小鼠模型评估抗菌与抗瘢痕效果；4）qPCR和Western blot验证miR-361-3p对TGF-β1信号通路的调控作用。

研究结果
Downregulation of TGF-β1 expression related miRNAs screening and identification
通过三大数据库联合分析发现miR-361-3p可特异性靶向TGF-β1。体外实验证实该miRNA能显著抑制人角膜上皮细胞中TGF-β1蛋白表达（下调62.3%），且不影响细胞活力。

Conclusions
DHA-lys@miR-361-3p在BK小鼠模型中展现出双重功效：其阳离子特性赋予广谱抗菌活性（对金黄色葡萄球菌抑菌率达98.7%），同时通过转运miR-361-3p阻断TGF-β1信号，使α-SMA表达降低3.1倍，胶原沉积减少71.4%。该纳米系统利用MFSD2A转运体实现角膜高效渗透，药物滞留时间延长至普通滴眼液的6.8倍。

这项研究的意义在于首次将核酸药物与抗菌纳米载体整合，突破了眼部给药的多重生理屏障。DHA-lys@miR-361-3p不仅解决了传统抗生素的耐药性问题，更通过精准调控纤维化关键靶点，为感染性眼病的联合治疗提供了新思路。其两亲性设计策略对开发其他组织特异性核酸药物具有重要参考价值，尤其为发展中国家高发的感染性角膜疾病提供了可负担的创新治疗方案。