基于Dar衍生物的GRPR靶向PET探针设计与合成：前列腺癌分子影像新策略

针对前列腺癌(PCa)分子影像诊断中GRPR靶向探针的优化需求，中国科学院团队基于新型螯合剂Dar衍生物和拮抗肽RM26，开发了[68 Ga]Ga-Dar-C5-P2-RM26与[68 Ga]Ga-Dar-P2-RM26两种PET探针。实验证实其在PC-3异种移植模型中具有6.617%ID/g和5.973%ID/g的特异性肿瘤摄取，0.5-2小时显像对比度优异，为GRPR靶向临床转化提供新方案。

　　

前列腺癌作为男性高发恶性肿瘤，现有PSA检测和MRI引导活检存在无法反映分子动态变化的局限。虽然前列腺特异性膜抗原(PSMA)靶向诊疗已获FDA批准，但其在低级别病灶中表达不足。相比之下，胃泌素释放肽受体(GRPR)在63-100%原发灶和>85%转移灶中过表达，尤其在低级别病变中更具优势。但传统GRPR激动剂易引发胃肠道副作用，而拮抗剂虽安全性更佳，仍需优化药代动力学特性。

中国科学院团队基于新型双功能螯合剂Dar（具有多供体位点和室温标记优势）和拮抗肽RM26，设计了两款新型PET探针。通过固相合成法制备Dar-C5-P2-RM26和Dar-P2-RM26前体，室温下用⁶⁸
Ga标记获得放射性药物。在PC-3荷瘤鼠模型中，MicroPET/CT显示两者肿瘤摄取分别达6.617±0.245%ID/g和5.973±1.261%ID/g，且0.5-2小时显像对比度优异。胰腺摄取显著低于传统NOTA螯合探针，证实Dar衍生物可优化药代特性。

主要技术方法包括：1) 基于Fmoc化学的固相肽合成；2) ⁶⁸
Ga室温标记工艺；3) PC-3异种移植模型构建；4) MicroPET/CT动态显像；5) 血清稳定性实验（PBS/FBS体系）。

【合成与表征】
通过引入不同长度连接臂（C5/PEG₂
），两种前体经HPLC纯化后纯度>95%。⁶⁸
Ga标记率>98%，比活度达45-55GBq/μmol，PBS中4小时放化纯度保持>90%。

【体外实验】
血清稳定性实验显示FBS中2小时降解率<5%。竞争结合实验证实其GRPR结合亲和力IC₅₀
为2.1-3.8nM，与天然配体蛙皮素相当。

【体内分布】
除肾脏（主要排泄器官）外，其他正常组织摄取均<2%ID/g。引入C5连接臂的探针肿瘤滞留时间延长，2小时摄取仍保持初始值的82%。

【PET显像】
注射后5分钟即可清晰显影肿瘤灶，肿瘤/肌肉比在1小时达12.7±2.1（Dar-C5型）和10.3±1.8（Dar型），显著高于临床常用PSMA探针。

该研究创新性地将Dar螯合剂引入GRPR靶向体系，证实：1) 室温标记特性可保持肽段活性；2) 柔性连接臂设计延长肿瘤滞留；3) 胰腺摄取降低预示更好安全性。作为PSMA影像的重要补充，这类探针尤其适用于低级别病灶检测，为前列腺癌精准分期提供新工具。论文发表于《Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine》，通讯作者Kun Qian和Chunrong Qu强调，该技术路线可扩展至¹⁷⁷
Lu等治疗性核素，实现诊疗一体化。