基于Ce6-三乙二醇单甲醚-白杨素自组装纳米药物的光动力性能优化及其抗黑色素瘤机制研究

为解决传统光动力疗法(PDT)中光敏剂单线态氧(1 O2 )产率低、肿瘤靶向性不足等问题，湖南大学团队设计开发了Ce6-TEGDM-Chrysin自组装纳米药物。该药物通过三乙二醇单甲醚(TEGDM)链的空间位阻效应抑制π-π堆积，显著提升荧光量子产率(18.3%)和单线态氧量子产率(46.2%)，并借助EPR效应增强肿瘤富集能力，为多功能纳米光敏剂开发提供新思路。

　　

在肿瘤治疗领域，光动力疗法(PDT)因其非侵入性和精准性备受关注，但现有光敏剂面临单线态氧产率低、暗毒性不足等瓶颈。传统卟啉类光敏剂如Photofrin虽已临床应用，但无法在无光条件下抑制肿瘤增殖。更棘手的是，疏水性光敏剂易通过π-π堆积形成聚集体，导致荧光猝灭和活性氧(ROS)生成效率下降。与此同时，化疗药物单独使用存在靶向性差、毒副作用大等问题。如何通过分子设计协同提升光敏剂的光物理性能和肿瘤靶向性，成为纳米医学领域亟待突破的科学难题。

湖南大学研究团队创新性地将化疗药物白杨素(Chrysin)与光敏剂二氢卟吩e6(Ce6)耦合，并通过引入三乙二醇单甲醚(TEGDM)链调控分子自组装行为，开发出具有双重抗肿瘤功能的Ce6-TEGDM-Chrysin纳米药物。这项发表于《Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine》的研究表明，该纳米系统不仅能显著提升单线态氧量子产率，还可通过增强渗透滞留(EPR)效应实现肿瘤特异性蓄积，为开发新一代多功能光疗制剂提供了重要参考。

研究采用分子对接和TD-DFT(时间依赖密度泛函理论)计算预测化合物能隙，通过Steglich酯化反应构建Ce6-OMe-Chrysin和Ce6-TEGDM-Chrysin两种偶联物，利用动态光散射(DLS)表征纳米颗粒粒径，并采用荧光光谱法测定单线态氧量子产率。体外实验选用B16黑色素瘤细胞评估光毒性，小鼠模型用于验证肿瘤靶向性。

Photophysical properties of Ce6-TEGDM-Chrysin
理论计算显示Ce6-TEGDM-Chrysin的HOMO-LUMO能隙(2.198617 eV)小于Ce6-OMe-Chrysin(2.212764 eV)，更易被近红外光激发。实验证实其荧光寿命达3.10 ns，在二氯甲烷(DCM)中单线态氧量子产率高达46.2%，显著优于对照组。TEGDM链的空间位阻效应有效抑制了分子平面π-π堆积，这是性能提升的关键机制。

Conclusion
自组装形成的Ce6-TEGDM-Chrysin纳米颗粒(100-200 nm)完美匹配EPR效应最佳尺寸范围。双重靶向策略——卟啉固有的LDL受体介导内吞作用与纳米颗粒的EPR效应协同作用，使肿瘤蓄积量提升3倍。在激光照射下，该纳米系统对B16黑色素瘤细胞的半数抑制浓度(IC₅₀
)降至0.8 μg/mL，光动力指数(PI)达12.5。

这项研究的突破性在于：分子层面上，TEGDM链的"包裹式"构象开创性地解决了卟啉类光敏剂π-π堆积导致的活性下降问题；治疗策略上，首次实现Ce6与Chrysin的共价偶联自组装，使化疗-光疗协同作用具有时空一致性。该工作为发展"智能型"纳米光敏剂提供了可推广的分子设计范式，其"一箭双雕"的治疗理念对实体瘤综合治疗具有重要启示意义。