氧化石墨烯介导mRNA跨膜运输的分子机制：膜张力调控的纳米载体递送路径

【编辑推荐】本研究针对肿瘤治疗中mRNA跨膜递送效率低的难题，通过分子动力学模拟系统揭示了氧化石墨烯(GO)纳米载体在膜张力调控下的三种结合模式（吸附/穿透/内吞）动态过程，发现低膜张力肿瘤细胞更易引发内吞途径耐药性，为设计高效mRNA递送系统提供了理论依据。

　　

在癌症治疗领域，mRNA技术因其可编码肿瘤特异性抗原和免疫调节因子而成为研究热点。然而，这些带负电的亲水性大分子难以穿越疏水细胞膜屏障，且肿瘤细胞独特的膜特性进一步阻碍递送效率。尽管脂质纳米粒(LNPs)等载体已取得进展，但氧化石墨烯(GO)因其π-π堆叠稳定mRNA的能力和卓越的生物相容性崭露头角。然而，GO-mRNA复合物如何穿越差异显著的肿瘤细胞膜（尤其低膜张力特征）仍是未解之谜。

北京林业大学的研究团队通过耗散粒子动力学(DPD)模拟技术，首次揭示了膜张力与结合模式对GO-mRNA跨膜行为的协同调控机制。研究发现：当膜张力从50 mN/m降至10 mN/m（模拟正常细胞到肿瘤细胞的转变），GO-mRNA的进入路径从直接穿透转变为内吞主导，这解释了肿瘤细胞通过降低膜张力发展耐药的潜在机制。更关键的是，团队解析了三种典型结合模式（M_H
亲水区吸附、M_T
疏水区锚定、混合吸附）的动态差异——M_T
模式穿透速度最快（达0.35 nm/ps），但引发显著膜变形；而M_H
模式虽速度较慢（0.18 nm/ps）却更利于内吞囊泡形成。这些发现发表于《Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine》。

研究采用三大关键技术：1) 构建多尺度模型——将mRNA简化为两亲性螺旋结构（M_H
/M_T
），GO用黄色疏水珠表示，膜张力通过调整脂质分子间作用力实现梯度调控（10-50 mN/m）；2) 耗散粒子动力学(DPD)模拟——采用Velocity-Verlet算法，步长0.02 ps，总时长2 μs；3) 结合模式分类——基于mRNA疏水/亲水片段与GO接触面积占比定义三种典型构型。

【结果】
• 膜张力调控路径选择：高张力膜（30 mN/m）下GO-mRNA通过形成局部凹槽直接穿透，耗时仅120 ns；而低张力膜（10 mN/m）诱发膜包裹内吞，耗时延长至450 ns，这与临床肿瘤细胞低张力特性导致的耐药现象高度吻合。
• 结合模式影响动力学：M_T
模式因疏水作用产生最大膜变形（曲率达0.45 nm^-1
），但易引发膜穿孔；混合模式则平衡了穿透效率（速度0.25 nm/ps）与膜完整性保护。
• 肿瘤特异性递送启示：低张力膜中内吞囊泡的形成能量壁垒降低23%，这为设计"膜张力响应型"GO载体提供了量化依据。

【结论与意义】
该研究首次建立膜张力-GO结合模式-跨膜效率的三元关系模型，揭示肿瘤微环境特有的低膜张力会不可逆地改变纳米载体内化途径。这不仅解释了临床观察到的肿瘤耐药现象（如内吞囊泡滞留导致的溶酶体逃逸失败），更指导未来载体设计：通过调控GO表面官能团分布可定向选择穿透或内吞路径。例如在实体瘤治疗中，采用M_T
优势结合模式可突破低张力膜屏障；而疫苗递送则适合M_H
模式以促进抗原提呈。研究获国家重点研发计划（2022YFF0712500）等资助，其建立的DPD模拟框架为其他纳米载体（如外泌体、金属NPs）的机制研究提供了普适性方法学工具。