脑靶向肽修饰的外泌体递药系统（ExoACP）在阿霉素肾病治疗中的突破性应用

为解决阿霉素（ADR）诱导肾病的临床治疗难题，北京大学深圳医院团队开发了脑靶向肽修饰的外泌体纳米递送平台（ExoACP），负载血管紧张素受体阻滞剂（ARB）药物氯沙坦（Losartan）。研究证实ExoACP-Los通过增强血脑屏障（BBB）穿透能力（摄取效率提升7.20倍），显著抑制中枢肾素-血管紧张素系统（RAS）活性，使肾纤维化面积减少近50%，为慢性肾病（CKD）的低剂量靶向治疗提供新策略。

　　

阿霉素（ADR）作为经典抗肿瘤药物，其肾毒性导致的慢性肾病（CKD）一直是临床难题。传统血管紧张素受体阻滞剂（ARB）如氯沙坦（Losartan）虽能抑制肾素-血管紧张素系统（RAS），但存在剂量高、靶向性差和血脑屏障（BBB）穿透困难等问题。更棘手的是，中枢神经系统（CNS）的RAS过度激活会通过"肾-脑神经反射"加速肾病进展，而常规给药方式难以有效干预。如何实现低剂量、高靶向的脑部RAS抑制，成为破局关键。

北京大学深圳医院团队在《Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine》发表的研究中，创新性地构建了血管肽-2-CP05（ACP）修饰的外泌体纳米平台（ExoACP）。该研究通过RAW 264.7巨噬细胞来源外泌体与ACP肽的共孵育（结合效率达96.1%），负载氯沙坦形成ExoACP-Los复合物。关键技术包括：透射电镜（TEM）和纳米颗粒追踪分析（NTA）表征外泌体特性、流式细胞术验证修饰效率、体外血脑屏障模型（hCMEC/D3细胞）评估穿透能力，以及阿霉素肾病小鼠模型（C57BL/6J）的药效学评价。

外泌体特性分析
Western blot证实ExoACP高表达CD63/CD9/TSG101标志蛋白，TEM显示典型碟形结构，NTA测定粒径为135.9 nm（未修饰外泌体125.9 nm）。流式显示Dio标记外泌体与Cy7-ACP肽结合率达96.1%，远超既往血管肽-2单独修饰效率（15.8%）。

优越的脑靶向性
体外实验中，ExoACP在hCMEC/D3细胞的摄取效率较游离药物提升7.20倍。活体成像显示Cy5.5-ExoACP在脑部荧光强度显著高于游离Cy5.5，且主要脏器未见毒性（ALT/AST等指标无异常）。

肾病缓解效果
在ADR模型中，ExoACP-Los（1 mg/kg）较等剂量游离氯沙坦更显著降低血清肌酐和尿素氮（BUN）。组织学显示：肾小管损伤指数下降2倍，Masson染色示纤维化面积减少50%，且胶原-I和α-SMA表达显著下调。

中枢机制揭示
免疫组化发现ExoACP-Los可特异性抑制海马区血管紧张素原（AGT）表达，而游离氯沙坦无此效果，证实其通过增强BBB穿透能力调控中枢RAS。

该研究突破性地将脑-肾轴调控理论与纳米递送技术结合。ExoACP通过CP05肽与CD63的高亲和力，实现血管肽-2的高效修饰（96.1%），解决了外泌体脑靶向修饰效率低的瓶颈。相较于传统ARB治疗，ExoACP-Los以1/500剂量即可实现更优的肾保护作用，其双重价值在于：① 证实中枢RAS抑制对ADR肾病的治疗意义；② 为需跨BBB给药的疾病提供通用型纳米平台。局限性包括脑分布效率仍需优化，未来可探索双靶向肽设计。这项研究为临床实现"减量增效"的精准治疗提供了全新范式。