缺氧响应型诊疗纳米平台在结直肠癌消融中的化疗-光热/光动力三元协同治疗与荧光示踪研究

针对肿瘤细胞热抵抗(HSPs过表达)和传统光热疗法(PTT)对正常组织的副作用问题，研究人员开发了缺氧响应型纳米平台GA/BN LIP，通过共递送HSP90抑制剂GA和光敏剂Bcy-NO2 ，实现化疗/PTT/PDT三元协同治疗。该平台利用cRGD靶向整合素αV β3 受体，在缺氧条件下触发药物释放，并通过NTR激活的荧光恢复实现实时监测，为结直肠癌精准治疗提供新策略。

　　

癌症治疗领域长期面临传统疗法（如手术、化疗）的局限性——肿瘤转移、耐药性和全身毒性。尤其当近半数患者确诊时已属晚期，开发精准高效的新型疗法迫在眉睫。光热疗法(PTT)和光动力疗法(PDT)因其非侵入性和高特异性备受关注，但肿瘤细胞通过过表达热休克蛋白(HSPs)产生热抵抗，且光敏剂的组织穿透深度不足，严重制约疗效。更棘手的是，肿瘤微环境特有的缺氧状态进一步削弱了PDT依赖的活性氧(ROS)生成。如何突破这些生物学屏障，成为当前纳米诊疗领域的关键挑战。

针对这一系列难题，中国药科大学附属江宁医院等机构的研究团队设计了一种革命性的缺氧响应型诊疗纳米平台GA/BN LIP。该平台巧妙整合了化疗药物、光敏剂和靶向模块，通过三重机制协同增效：首先利用cRGD肽靶向肿瘤高表达的整合素α_V
β₃
受体实现精准递送；随后在缺氧微环境中被AzoR触发释放药物；最终通过抑制HSP90蛋白和线粒体靶向的光疗实现多模式协同杀伤。相关成果发表于《Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine》。

关键技术方法
研究采用以下核心技术：1）合成缺氧响应型两亲性聚合物DSPE-AZO-PEG作为纳米载体骨架；2）设计NTR激活的"关-开"型近红外荧光探针Bcy-NO₂
；3）构建cRGD修饰的靶向脂质体共载GA与Bcy-NO₂
；4）通过体外细胞实验和体内结直肠癌模型验证治疗效应；5）采用荧光成像实时监测药物释放和疗效。

研究结果

1. 材料设计与表征
   通过¹
   H NMR验证了DSPE-AZO-PEG-COOH的成功合成（图S2）。Bcy-NO₂
   在NTR作用下发生硝基还原，荧光强度增强8倍，实现缺氧响应型"关-开"切换。GA/BN LIP粒径为135.7±2.1 nm，载药量GA达8.3%，Bcy-NO₂
   达6.7%。

2. 体外抗肿瘤效应
   在HCT116细胞中，GA通过抑制HSP90使热休克蛋白HSP70表达降低60%，显著提升PTT敏感性。808 nm激光照射下，Bcy-NO₂
   组细胞存活率仅29.4%，而GA/BN LIP组进一步降至11.2%，证实三元协同效应。共定位实验显示Bcy-NO₂
   特异性富集于线粒体，单线态氧(¹
   O₂
   )产量提高3.2倍。

3. 体内治疗效果
   在结直肠癌小鼠模型中，GA/BN LIP组肿瘤抑制率达82.7%，显著高于单疗法组（PTT 48.5%，PDT 53.2%）。活体成像显示肿瘤部位荧光信号在给药6小时后增强5倍，证实缺氧触发释放。病理分析显示治疗组肿瘤细胞大面积坏死，且主要器官无显著毒性。

结论与意义
该研究开创性地构建了基于肿瘤微环境双重响应（缺氧/AzoR和NTR）的诊疗一体化平台。其核心创新点在于：1）通过GA抑制HSP90解除肿瘤热抵抗，突破PTT疗效瓶颈；2）利用Bcy-NO₂
实现线粒体靶向的PTT/PDT协同及实时荧光示踪；3）cRGD介导的主动靶向联合缺氧响应释放显著提升治疗精准度。这种"三位一体"的设计策略为实体瘤治疗提供了新范式，尤其对晚期结直肠癌等缺氧显著肿瘤具有重要转化价值。未来通过优化药物比例和光照参数，有望推动其临床转化应用。