ACSL4通过调控RIG-I-MAVS-IFN通路抑制结直肠癌免疫逃逸的机制研究

本研究针对结直肠癌（CRC）免疫治疗响应率低的难题，揭示了长链酰基辅酶A合成酶4（ACSL4）通过抑制RIG-I-MAVS-IFN通路削弱抗肿瘤免疫的新机制。研究人员通过生物信息学分析、体内外模型及免疫细胞互作实验，发现ACSL4敲除可显著促进CD8+ T细胞浸润并增强PD-L1阻断疗效，为CRC免疫治疗提供了新靶点。该成果发表于《Neoplasia》，为"冷肿瘤"免疫增敏策略开发奠定理论基础。

　　

结直肠癌是全球第三大高发恶性肿瘤，但免疫检查点抑制剂仅对15%的微卫星不稳定型患者有效。这种治疗困境的核心在于肿瘤免疫逃逸机制未明——特别是为何大多数结直肠癌呈现"冷肿瘤"特征，缺乏CD8⁺
T细胞浸润。长链酰基辅酶A合成酶4（ACSL4）作为脂质代谢关键酶，虽在多种癌症中异常表达，但其在肿瘤免疫调控中的作用仍是未解之谜。

中国药科大学等单位的研究团队在《Neoplasia》发表的研究，首次揭示ACSL4通过抑制RIG-I样受体信号通路削弱抗肿瘤免疫的新机制。研究采用多组学分析结合基因工程小鼠模型，发现靶向ACSL4可激活I型干扰素（IFN-I）通路，将免疫"冷肿瘤"转化为"热肿瘤"。

关键技术包括：基于GEPIA/GEO数据库的生物信息学分析；建立APC^min/+
小鼠和AOM/DSS诱导的CRC原位模型；流式细胞术检测CD3⁺
/CD8⁺
T细胞浸润；RNA测序解析RIG-I-MAVS通路；Transwell实验评估T细胞趋化性；以及PD-L1阻断的联合治疗实验。

ACSL4高表达预示不良预后
通过分析GSE156451等数据集发现，CRC组织中ACSL4表达显著高于正常组织（P<0.0001），且与患者生存期缩短相关。免疫组化证实APC^min/+
小鼠肿瘤中ACSL4阳性区域增加（P<0.01）。

ACSL4敲除依赖免疫系统抑制肿瘤
SRB实验显示ACSL4敲除不影响体外细胞增殖（P>0.05），但在免疫健全小鼠中显著抑制CT26/MC38移植瘤生长（P<0.01）。裸鼠实验证实该效应依赖适应性免疫（抑制率差异达3.2倍）。

重塑肿瘤免疫微环境
流式检测发现ACSL4缺陷肿瘤中CD3⁺
T细胞增加2.1倍（P<0.001）。机制上：①上调CXCL10/CXCL11趋化因子（P<0.01）；②增强抗原呈递分子H2k1/TAP1表达（P<0.05）；③促进CD8⁺
T细胞分泌IFN-γ（增加1.8倍）。

激活RIG-I-MAVS-IFN通路
RNA-seq揭示ACSL4敲除富集"病毒应答"通路（FDR<0.01）。实验验证：①RIG-I（DDX58）表达上调3.5倍；②磷酸化STAT1/IRF7增加；③下游ISGs（OAS2/IFIT1）激活（P均<0.01）。

协同增强PD-L1阻断疗效
在CT26"冷肿瘤"模型中，ACSL4敲除联合抗PD-L1使肿瘤体积缩小62%（P<0.001），显著优于单药组（P<0.05）。

该研究首次阐明ACSL4通过抑制RIG-I-MAVS-IFN轴促进CRC免疫逃逸的分子机制。临床意义在于：①ACSL4可作为预测PD-1疗效的生物标志物；②靶向ACSL4的抑制剂有望与现有免疫疗法产生协同效应；③为克服MSS型CRC免疫治疗耐药提供新策略。值得注意的是，ACSL4在不同癌种中的免疫调控作用可能具有组织特异性，这为后续研究指明了方向。