EGFRvIII通过脂质运载蛋白-2/STAT3轴驱动口腔癌微环境成纤维细胞活化与转化加速肿瘤进展

推荐：本研究针对口腔鳞状细胞癌(OSCC)中EGFRvIII突变驱动的肿瘤微环境(TME)重塑机制，通过多组学分析和功能实验，首次揭示EGFRvIII通过分泌脂质运载蛋白-2(LCN2)激活STAT3信号通路，诱导癌症相关成纤维细胞(CAF)转化，形成促肿瘤微环境。该发现为靶向EGFRvIII-LCN2-STAT3轴的治疗策略提供理论依据，对改善OSCC患者预后具有重要意义。

　　

口腔鳞状细胞癌(OSCC)作为头颈部最常见的恶性肿瘤，其五年生存率长期停滞不前，这主要归因于肿瘤微环境(TME)的复杂调控网络和EGFR信号通路的异常激活。尽管EGFR靶向治疗在多种癌症中取得进展，但EGFRvIII这种缺失2-7号外显子的组成型激活突变体，在OSCC中的作用机制仍不明确。更关键的是，环境致癌物如烟草中的尼古丁衍生物(NNK)和槟榔中的槟榔碱如何影响这一过程，成为临床治疗的潜在突破口。

台北医学大学的研究团队在《Neoplasia》发表的重要研究，通过整合临床样本分析、细胞模型和动物实验，首次系统阐明了EGFRvIII通过LCN2/STAT3轴驱动CAF活化的分子机制。研究发现70%的OSCC样本存在EGFRvIII高表达，其不仅通过上调MMP2/9增强肿瘤细胞侵袭性，更通过分泌LCN2诱导STAT3依赖性CAF转化，形成促肿瘤的基质环境。该研究为开发靶向肿瘤-基质互作的新型联合疗法提供了关键靶点。

关键技术方法包括：1) 从108例临床样本中检测EGFRvIII突变；2) 建立NNK/槟榔碱长期暴露细胞模型；3) 采用Transwell共培养系统研究肿瘤-成纤维细胞互作；4) 通过RNA-seq和蛋白质芯片筛选关键效应分子；5) 利用STAT3抑制剂(Stattic)进行功能挽救实验。

研究结果部分：

1. EGFRvIII在OSCC中的表达与检测：RT-PCR和测序证实70%患者存在EGFRvIII突变，小鼠移植瘤模型显示其显著增加α-SMA⁺
   成纤维细胞浸润。
2. EGFRvIII增强肿瘤生长和转移：敲低实验使HSC-2/3细胞迁移能力下降60%，MMP2/9活性降低2.3倍。
3. 微环境重塑机制：共培养实验发现EGFRvIII⁺
   肿瘤细胞使成纤维细胞LCN2分泌增加4.5倍，通过STAT3磷酸化诱导α-SMA和胶原表达上调。
4. 环境因素调控：12个月NNK暴露使DOK细胞EGFRvIII蛋白水平提升3.2倍，伴随Y1068位点持续磷酸化。

讨论部分强调，该研究首次揭示EGFRvIII-LCN2-STAT3轴构成的双向正反馈环路：肿瘤细胞分泌的LCN2不仅激活CAF，活化的CAF又通过分泌TGF-β等因子进一步促进肿瘤侵袭。特别值得注意的是，环境致癌物通过表观遗传调控增强这一通路活性，这为高发地区(如东南亚)的OSCC防治提供了新思路。研究提出的mRNA疫苗联合STAT3抑制剂策略，有望突破当前EGFR靶向治疗的耐药困境。

Hsuan-Yu Peng等研究者通过多维度证据链，将基础发现与临床问题紧密结合：从分子水平的EGFRvIII剪切变异，到微环境尺度的细胞互作，再到群体层面的环境暴露因素，系统解析了OSCC进展的级联反应网络。该成果不仅为生物标志物开发提供候选靶点，更开创了靶向肿瘤-基质共进化的治疗新范式。