USP7通过去泛素化稳定HER2表达促进乳腺癌进展的机制研究及治疗靶点探索

本研究针对HER2+ 乳腺癌中HER2蛋白稳定性调控机制不明的科学问题，首次揭示去泛素化酶USP7通过去除HER2的K48泛素链抑制其降解，促进肿瘤细胞周期进展。研究人员采用多组学分析、体内外功能实验及临床样本验证，证实USP7-HER2互作轴可作为新型治疗靶点，为克服现有HER2靶向治疗的局限性提供理论依据。

　　

乳腺癌长期位居女性恶性肿瘤发病首位，其中HER2阳性亚型因人类表皮生长因子受体2(HER2)的过表达而侵袭性强。尽管靶向HER2的单抗类药物显著改善了患者预后，但耐药复发问题突出。究其根源，HER2蛋白水平的动态调控机制尚未完全阐明——已知泛素-蛋白酶体系统(UPS)通过E3泛素连接酶介导HER2降解，但反向调控HER2稳定性的去泛素化酶(DUB)仍属空白。广州医科大学附属肿瘤医院的研究团队在《Neoplasia》发表的研究，首次鉴定USP7为HER2的关键去泛素化酶，揭示了肿瘤细胞利用USP7-HER2分子轴逃逸降解监控的新机制。

研究采用临床样本分析、分子互作检测和功能回复实验等策略。通过TCGA和GEO数据库挖掘发现USP7在HER2⁺
乳腺癌中高表达且与不良预后相关；利用免疫共沉淀(Co-IP)和免疫荧光证实USP7-HER2直接互作；采用环己酰亚胺(CHX)追踪和蛋白酶体抑制剂MG132处理证实USP7通过抑制K48泛素化延长HER2半衰期；最后通过裸鼠成瘤实验验证靶向USP7的治疗潜力。

USP7过表达与HER2⁺
乳腺癌不良预后相关
分析1145例临床样本显示，USP7 mRNA在癌组织中显著上调（p<0.01），且高表达组患者5年生存率降低40%。免疫组化证实USP7与HER2蛋白水平呈正相关（r=0.68），尤其在HER2高表达亚组中USP7表达量增加2.3倍。

USP7缺失促进HER2蛋白降解
使用抑制剂P5091或siRNA敲低USP7后，SK-BR3细胞中HER2蛋白降低60%（p<0.001），而mRNA水平无显著变化。CHX实验显示USP7抑制使HER2半衰期从36小时缩短至12小时（p<0.01），该效应可被MG132逆转，证实依赖蛋白酶体途径。

USP7通过去除K48泛素链稳定HER2
Co-IP检测发现USP7抑制使HER2的K48泛素化水平增加4倍。结构域映射实验表明，USP7的TRAF结构域和UBL结构域均可与HER2的胞内段结合，这种多价相互作用可能解释其强效去泛素化活性。

USP7缺失导致肿瘤生长抑制
体外实验显示USP7敲除使G0/G1期细胞增加35%（p<0.001），伴随周期蛋白Cyclin D1下调而p27上调。在移植瘤模型中，P5091处理使肿瘤体积缩小65%（p<0.001），而过表达HER2可部分逆转该效应，证实HER2是USP7的关键下游效应分子。

这项研究不仅首次确立USP7-HER2调控轴在乳腺癌中的核心地位，更揭示了靶向蛋白稳定性调控网络的精准治疗新策略。值得注意的是，USP7抑制剂P5091已进入其他癌症的临床试验，本研究为其拓展至HER2⁺
乳腺癌提供理论支撑。未来研究可进一步探索USP7抑制剂与曲妥珠单抗的协同效应，以及核定位HER2的去泛素化调控等科学问题。