雄激素受体调控的FAM111A蛋白酶表达与亚细胞定位改变驱动去势抵抗性前列腺癌发生机制研究

本研究针对去势抵抗性前列腺癌（CRPC）中雄激素受体（AR）信号持续激活的临床难题，揭示了AR通过结合FAM111A基因3′非编码区直接抑制该蛋白酶表达的分子机制。研究人员通过多组学分析、患者样本验证及功能实验，首次发现FAM111A在CRPC中呈现表达下调与核质重分布特征，其缺失可增强PARP1抑制剂（Olaparib/Niraparib）敏感性并抑制AR靶基因（PSA/TMPRSS2）转录，构建了"AR-FAM111A"双向调控环路。该成果发表于《Neoplasia》，为CRPC治疗提供了新靶点和联合用药策略。

　　

前列腺癌作为男性最高发的恶性肿瘤，其治疗面临的核心难题是患者初期对雄激素剥夺疗法（ADT）敏感，但最终会进展为致命性的去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。尽管90%的CRPC仍依赖雄激素受体（AR）信号通路，但传统抗雄治疗往往失效，这种治疗抵抗背后的分子机制亟待阐明。更令人困惑的是，全基因组关联研究（GWAS）曾发现FAM111A基因的单核苷酸多态性（SNP）与前列腺癌易感性相关，但这个蛋白酶在肿瘤中的功能始终成谜。

为破解这些科学难题，美国北加州医疗保健系统的研究团队开展了系统性研究。他们发现AR能直接结合FAM111A基因3′非编码区的特殊位点，在多种前列腺癌细胞系（LNCaP、22Rv1等）和患者来源异种移植（PDX）模型中抑制其表达。当肿瘤进展为CRPC时，FAM111A不仅表达水平降低，其亚细胞定位更从核仁向核质扩散——在激素敏感细胞中，FAM111A主要富集于核仁；而在CRPC细胞中，它广泛分布于核质甚至纺锤体极。这种动态变化在78例临床样本中得到验证，免疫组化显示胞质FAM111A与PSA治疗失败显著相关。

研究采用多组学联用策略：通过RNA测序（RNA-seq）绘制AR调控转录组图谱；染色质免疫沉淀（ChIP）精确定位AR结合位点；免疫荧光共聚焦显微术解析亚细胞定位；结合患者样本队列（78例根治性前列腺切除术组织）和PDX模型验证临床相关性。关键实验技术还包括siRNA基因沉默、PARP1抑制剂敏感性检测（CCK-8法）以及生物信息学分析ENCODE和GEO数据库。

研究结果揭示四大核心发现：

1. AR-FAM111A转录调控：在22Rv1和LNCaP-AI细胞中，AR敲除使FAM111A表达升高2.5倍，而旁系同源基因FAM111B被抑制，这种反向调控在CWR22小鼠模型中同样存在。
2. 临床相关性验证：转移灶中FAM111A mRNA比原发灶低3倍（GSE6919数据），且CRPC患者循环肿瘤细胞的FAM111A表达显著低于激素敏感期。
3. 亚细胞定位转变：核仁标志物NOPP140共定位证实，CRPC细胞中FAM111A从核仁"逃逸"至核质，这种重分布与核孔蛋白NUP62降解潜在相关。
4. 治疗敏化机制：FAM111A缺失使细胞对PARP1抑制剂Olaparib的敏感性提升40%，同时AR靶基因PSA和TMPRSS2转录水平下降70%，提示其通过DNA修复和AR信号双重通路影响CRPC进展。

讨论部分指出，FAM111A可能通过三种机制促进CRPC：作为核质"守门人"，其重分布改变核孔复合物功能，促进AR入核；作为DNA修复"清道夫"，其下调增强PARP1抑制剂疗效；作为AR转录"协奏者"，构成正反馈环路维持AR信号。该研究不仅解释了GWAS发现的SNP致癌机制，更提出联合靶向FAM111A与PARP1的创新疗法——尤其对FAM111A低表达的转移性CRPC患者，PARP1抑制剂可能展现更强疗效。

这项发表于《Neoplasia》的研究由Maria Malvina Tsamouri等学者完成，首次建立了AR-FAM111A-DNA修复轴的完整调控网络，为CRPC的精准分型和治疗提供了新的分子标志物和联合用药靶点。未来研究可进一步探索FAM111A蛋白酶的具体底物，以及其核仁滞留机制如何影响CRPC演进，这些发现或将改写CRPC的治疗格局。