阿尔茨海默病中生物年龄加速通过调控皮质与内侧颞叶神经退变的相对程度影响疾病异质性

本研究针对阿尔茨海默病(AD)临床异质性机制，通过表观遗传时钟量化生物年龄(BAG)，结合新型神经影像指标CoMeT(皮质-内侧颞叶指数)，发现生物年龄加速(而非单纯实际年龄)可显著调控AD患者皮质与内侧颞叶(MTL)退变的相对程度，为解释早发型AD皮质优势表型及晚发病例的临床变异提供了表观遗传学机制。

　　

阿尔茨海默病(AD)作为最常见的神经退行性疾病，其临床表现和病理特征存在显著异质性。约15%患者呈现非典型症状，表现为语言、视觉空间或执行功能障碍，而非典型记忆损害。这种异质性常与发病年龄相关，但临床观察发现存在矛盾现象：部分年轻患者表现为典型MTL(内侧颞叶)主导型，而某些老年患者却呈现皮质优势型。这种矛盾提示，单纯实际年龄(chronological age)无法完全解释AD异质性，其背后可能涉及更复杂的生物学衰老机制。

为探索这一科学问题，来自美国宾夕法尼亚大学等机构的研究团队在《Neurobiology of Aging》发表重要研究。该研究创新性地将表观遗传学生物年龄标记与神经影像学相结合，提出生物年龄加速(即表观遗传年龄与实际年龄的差异)可能是调控AD神经退变模式的关键因素。通过分析ADNI(阿尔茨海默病神经影像学倡议)队列1011例样本(含448例DNA甲基化数据)，研究证实生物年龄加速程度可显著影响皮质与MTL退变的相对比例，为理解AD异质性提供了新视角。

研究采用三项关键技术方法：(1)基于Horvath、Hannum和Shireby三种表观遗传时钟计算生物年龄(BAG)；(2)开发新型神经影像指标CoMeT(皮质-内侧颞叶指数)，通过FreeSurfer处理MRI数据量化18个皮质区与MTL(含海马、杏仁核)结构的相对萎缩程度；(3)采用ComBat算法消除1.5T/3T扫描仪差异对影像数据的批次效应。

研究结果部分：

1. 验证CoMeT指标与实足年龄的关系：在682例淀粉样蛋白阳性症状患者中，年轻组(≤65岁)CoMeT显著低于老年组(≥80岁)(p<0.001)，证实年轻患者更易出现皮质优势退变。

2. 生物年龄与神经退变模式关联：症状组中BAG与CoMeT呈显著正相关(R=0.13,p=0.023)，生物年龄减速组(BAG<-0.5SD)CoMeT显著低于加速组(BAG>+0.5SD)(p=0.023)，效应量达-0.98，表明生物年龄年轻者更倾向皮质优势表型。

3. 痴呆亚组分析：仅分析115例痴呆患者时，BAG与CoMeT相关性更强(R=0.19,p=0.048)，提示生物年龄效应在疾病晚期更显著。

讨论部分指出，该研究首次揭示表观遗传衰老与AD神经退变空间分布的定量关系。生物年龄减速者(即表观遗传年轻)的皮质优势表型，可能解释部分老年发病却呈现"早发型"病理模式的反常病例。研究提出的CoMeT指标与神经病理学金标准CLix(皮质边缘指数)高度对应，但优势在于可活体检测。

该研究的突破性在于：(1)将表观遗传衰老机制引入AD异质性研究框架；(2)开发可临床应用的神经影像生物标记；(3)为精准分型提供新维度——未来或可根据BAG预测患者可能发展皮质型或MTL型AD。局限性包括血液DNA甲基化(非脑组织)的代表性，以及样本中年轻患者和种族多样性不足。这些发现为开发针对生物衰老过程的干预措施提供了理论依据，对实现AD个体化诊疗具有重要意义。