综述：多发性骨髓瘤中MYC改变的遗传学见解及预后影响

这篇综述系统阐述了MYC癌基因在多发性骨髓瘤（MM）中的核心作用，涵盖其遗传学改变（如易位、扩增）、检测技术（FISH/NGS/OGM）的演进、与疾病进展（MGUS→SMM→MM）的关联，以及靶向治疗（如BET抑制剂/PROTACs）的挑战与前景。作者强调MYC作为“不可成药”靶点的复杂性，并指出合成致死策略的潜在价值。

　　

MYC癌基因：结构与功能
MYC家族（c-MYC/N-MYC/L-MYC）编码多功能转录因子，其中c-MYC（8q24.1）调控15%的人类基因，通过bHLHZ结构域与MAX形成二聚体激活靶基因。在70%人类癌症中，MYC通过易位、扩增或超级增强子激活异常表达，驱动细胞周期、代谢重编程和微环境重塑。

MM的遗传学全景
多发性骨髓瘤呈现两级遗传异常：原发性（如IGH易位t(4;14)/t(11;14)）和继发性（1q增益/17p缺失/MYC重排）。MYC改变作为继发事件，在MGUS中罕见（0%），SMM中占25-35%，MM中高达50%，提示其推动恶性转化。

检测技术演进
从FISH仅检出15%病例到NGS揭示50%复杂重排（如MYC::IGL/MYC::BMP6），光学基因组映射（OGM）进一步展现结构变异全貌。值得注意的是，MYC::IGL易位与IMiD耐药相关，而超级增强子驱动的MYC过表达预示不良生存（PFS/OS缩短）。

小鼠模型启示
Vk*MYC和MI_cγ1
模型证实MYC激活是MM进展的“共同通路”。BI_cγ1
模型中MYC表达随疾病进展出现，模拟人类MM从无症状到侵袭性的转变。

靶向治疗困境与曙光
直接抑制MYC面临三大障碍：无药物结合口袋、核定位及全身毒性。当前策略包括：

1. 间接途径：BET抑制剂（OTX015）阻断转录，mTOR/PROTACs调控翻译/降解；
2. 合成致死：探索MYC依赖的代谢弱点（如谷氨酰胺酶抑制）；
3. 联合治疗：FDA已批准核输出抑制剂selinexor用于复发/难治MM。

未解之谜
MYC改变的预后价值仍存争议——FISH检出者预后差，而NGS检出的大量复杂重排临床意义未明。未来需整合多组学数据，解析MYC与RAS/TP53等协同致病的分子网络，推动精准治疗。