多参数磁共振成像评估卡博替尼对神经母细胞瘤转基因模型疗效及T1 映射的早期生物标志物价值

本研究针对MYCN扩增型神经母细胞瘤血管生成旺盛、预后差的临床难题，通过多参数MRI技术评估多激酶抑制剂卡博替尼（Cabozantinib）对Th-MYCN及Th-MYCN/ALKF1174L 转基因小鼠模型的治疗效果。研究发现卡博替尼可显著延缓肿瘤生长（24-60%），降低T1 弛豫时间（6-8%）和R2 *值，并通过组织学证实其抗血管生成（CD34/VEGFR2下调）和促凋亡作用（CC3上调）。该研究为神经母细胞瘤靶向治疗提供了临床前证据，并首次提出T1 映射可作为无创疗效监测的敏感生物标志物。

　　

神经母细胞瘤是儿童最常见的颅外实体肿瘤，其中MYCN基因扩增与血管过度生成、疾病进展和不良预后密切相关。尽管近年来高风险患者的5年生存率提升至约50%，但ALK基因突变（如F1174L）与MYCN共扩增时，预后尤为恶劣。血管内皮生长因子（VEGF）和肝细胞生长因子（HGF）/c-MET信号通路被证实参与肿瘤进展，但现有抗血管治疗策略仍面临疗效评估滞后等问题。

为解决这一难题，来自英国癌症研究所等机构的研究团队利用基因工程小鼠（GEM）模型，结合多参数磁共振成像（MRI）技术，系统评估了多激酶抑制剂卡博替尼的疗效。该药物可同时靶向VEGFR2和MET，目前正处于神经母细胞瘤II期临床试验阶段。研究通过整合解剖学T₂
加权成像、T₁
弛豫时间定量、R₂
*磁敏感成像和表观扩散系数（ADC）等多模态MRI参数，结合数字病理学分析，揭示了卡博替尼的治疗机制和影像学生物标志物。相关成果发表在《Neoplasia》杂志。

研究采用的主要技术包括：1）转基因小鼠模型（Th-MYCN和Th-MYCN/ALK^F1174L
）的建立与验证；2）7T小动物MRI系统进行多参数成像（包括IR-trueFISP序列T₁
映射、多梯度回波R₂
*定量和扩散加权成像）；3）全切片数字病理分析（QuPath软件定量坏死、凋亡标记CC3、增殖标记Ki67等）；4）Western blot检测MET/VEGFR2信号通路蛋白表达。

【结果】

1. Abstract
   卡博替尼处理24/48小时后，Th-MYCN模型肿瘤生长延迟达24%/60%，伴随T₁
   值显著降低6-8%。R₂
   *在48小时显著下降，提示血管正常化。组织学显示治疗组坏死和凋亡增加2-3倍，Ki67和CD34分别降低40%和35%。

2. Materials and methods
   30mg/kg卡博替尼口服给药方案在两种模型中均显示剂量依赖性抑制。MRI显示Th-ALK^F1174L
   /MYCN模型肿瘤生长延迟21%（48小时），但R₂
   *变化不显著，反映ALK突变可能削弱血管反应。

3. Results
   长期治疗实验中，连续给药7天使Th-MYCN小鼠肿瘤体积缩小50%，中位生存期从11天延长至21天。Western blot证实治疗组pVEGFR2表达降低60%，但MET磷酸化水平无变化。

4. Discussion
   研究首次证实：1）T₁
   弛豫时间缩短是卡博替尼诱导凋亡的早期特异性标志，早于肿瘤体积变化；2）R₂
   *降低与VEGFR2抑制导致的血管退化直接相关；3）ALK^F1174L
   突变可能通过降低肿瘤血管密度影响治疗敏感性。

该研究的临床转化价值在于：1）为MYCN/ALK共扩增这一高危亚群提供了精准治疗依据；2）建立了一套可临床移植的MRI疗效评估方案（T₁
映射扫描仅需10分钟）；3）揭示了卡博替尼"血管正常化时间窗"的影像学特征，为联合用药时机选择提供参考。这些发现将推动影像组学在儿科肿瘤个体化治疗中的应用。