TET2-WTIP-AKT通路调控胃癌化疗耐药的新机制：DNA去甲基化酶TET2通过激活WTIP表达抑制AKT依赖性肿瘤干细胞性

针对胃癌化疗耐药这一临床难题，陆军军医大学团队揭示了TET2通过招募转录因子PATZ1激活WTIP表达，进而与PP2A协同抑制AKT-T308磷酸化，最终削弱肿瘤干细胞性并逆转耐药的全新机制。该研究不仅阐明了表观遗传调控AKT通路的关键环节，更为TET2低表达胃癌患者提供了AKT抑制剂联合化疗的精准治疗策略，相关成果发表于《Neoplasia》。

　　

在全球癌症负担中，胃癌（GC）始终是威胁人类健康的重大疾病，其死亡率高居恶性肿瘤第四位。尽管手术联合化疗已成为标准治疗方案，但肿瘤细胞对化疗药物的先天性和获得性耐药导致治疗失败，成为临床上面临的主要挑战。越来越多的证据表明，肿瘤干细胞（CSC）样细胞群体是产生耐药的关键因素，这些细胞通过激活抗凋亡通路和增强药物外排能力逃避化疗杀伤。与此同时，表观遗传调控尤其是DNA甲基化修饰的异常，已被证实与肿瘤发生发展密切相关，但DNA去甲基化酶TET家族在实体瘤耐药中的作用仍存在巨大认知空白。

陆军军医大学的研究团队在《Neoplasia》发表的重要研究，首次系统揭示了TET2-WTIP-AKT轴调控胃癌干细胞性和化疗耐药的全新机制。研究人员通过整合临床样本分析、多组学技术和功能实验证实，TET2作为表观遗传调控因子，能够与转录因子PATZ1协同激活WTIP表达，进而通过PP2A介导的AKT-T308去磷酸化抑制肿瘤干细胞特性，最终增强胃癌细胞对5-氟尿嘧啶（5FU）和奥沙利铂（OXA）的敏感性。

关键技术方法：研究采用两个独立胃癌患者队列（n=91和n=73）进行免疫组化（IHC）分析；通过RRBS（简化代表性亚硫酸氢盐测序）和RNA-seq筛选TET2靶基因；利用ChIP-qPCR验证转录因子结合；构建TET2过表达/敲除细胞模型进行体外功能实验；建立裸鼠移植瘤模型评估体内化疗敏感性；采用PROGENy算法预测通路活性。

研究结果：
Result1：临床样本分析显示TET2低表达与胃癌复发显著相关，且TET2高表达患者无复发生存期更长，提示其可作为化疗反应预测标志物。
Result2：功能实验证实TET2过表达能显著抑制胃癌细胞克隆形成和肿瘤球形成能力，并下调CD44、SOX2等干细胞标志物表达。
Result3：多组学联合分析鉴定出WTIP为TET2关键下游靶点，BSP-seq证实TET2通过去甲基化激活WTIP转录。
Result4：机制研究发现PATZ1作为桥梁分子招募TET2至WTIP启动子区，Co-IP实验验证两者存在物理相互作用。
Result5：回复实验证明WTIP缺失可完全逆转TET2对化疗敏感性的促进作用，且该效应依赖于WTIP与PP2A调控亚基PPP2R3A的结合。
Result6：磷酸化检测揭示TET2-WTIP轴特异性抑制AKT-T308位点磷酸化（而非S473），AKT抑制剂MK2206可有效克服TET2缺失导致的耐药。
Result7：91例患者队列验证TET2-WTIP-AKT（pT308）三者表达呈显著层级相关性，且联合标志物对预后预测价值最优。

这项研究的重要意义在于：首次阐明TET2通过表观遗传调控WTIP表达抑制AKT活性的分子级联反应，为理解DNA去甲基化酶调控肿瘤干细胞性提供了新视角。临床转化方面，研究不仅确立了TET2作为化疗反应预测标志物的价值，更重要的是为TET2低表达胃癌患者提供了AKT抑制剂（如MK2206）联合化疗的精准治疗策略。值得注意的是，该研究揭示的TET2-WTIP-PP2A-AKT调控轴可能具有广谱意义，为其他恶性肿瘤耐药机制研究提供了重要参考。