靶向免疫检查点分子BTN2A2的抗体通过重塑肿瘤微环境增强抗肿瘤免疫

本研究针对免疫抑制性"冷肿瘤"对现有免疫检查点抑制剂(ICIs)响应率低的临床难题，开发了靶向B7家族新成员BTN2A2的单克隆抗体。通过构建hBTN2A2-Ig融合蛋白验证其T细胞抑制功能后，研究人员发现抗BTN2A2抗体可显著抑制胰腺癌和胶质瘤生长，使肿瘤体积分别缩小35.8%和51.2%，并增加CD8+ TILs浸润1.7-2.2倍。该研究为免疫治疗耐药肿瘤提供了新策略，相关成果发表于《Neoplasia》。

　　

在癌症免疫治疗领域，PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制剂虽取得突破，但对胰腺癌、胶质瘤等"冷肿瘤"的客观缓解率仍低于10%。这些肿瘤通过复杂的免疫逃逸机制形成抑制性微环境，包括低肿瘤突变负荷(TMB)、PD-L1低表达等因素。更棘手的是，现有疗法会引发40%患者出现免疫相关不良事件(irAEs)。这促使科学家寻找新的免疫检查点，而B7家族延伸成员BTN2A2因其在活化抗原呈递细胞(APCs)和肿瘤细胞的高表达特征，成为极具潜力的靶点。

贵州医科大学的研究团队在《Neoplasia》发表的重要研究，首次揭示了BTN2A2作为新型免疫检查点的生物学功能。通过TCGA数据库分析发现BTN2A2在胰腺癌、胶质瘤等肿瘤中高表达且与不良预后相关。研究人员构建了hBTN2A2-Ig融合蛋白，开发出能中和其免疫抑制功能的单克隆抗体，并在胰腺癌Pan02和胶质瘤GL261小鼠模型中验证疗效。研究采用RNA-seq、流式细胞术、免疫荧光等技术，发现该抗体通过Rap1信号通路重塑肿瘤免疫微环境(TME)。

BTN2A2在胰腺癌和胶质瘤中高表达
生物信息学分析显示BTN2A2在多种肿瘤组织显著高表达，其表达水平与胰腺癌(PAAD)和胶质母细胞瘤(GBM)患者生存期负相关。免疫组化证实BTN2A2蛋白在胰腺和脑肿瘤组织的表达显著高于正常组织，流式检测发现其在Pan02、GL261等肿瘤细胞膜高表达。

hBTN2A2-Ig蛋白抑制T细胞功能
构建的hBTN2A2-Ig融合蛋白可剂量依赖性抑制CD4⁺
和CD8⁺
T细胞活化标志CD69表达，减少效应记忆T细胞(CD44^hi
CD62L^lo
)比例，CFSE增殖实验证实其抑制T细胞增殖能力达5倍。

抗hBTN2A2 mAb的抗肿瘤机制
该抗体使Pan02和GL261肿瘤体积分别缩小35.8%和51.2%，显著延长生存期。机制上：1)增加CD8⁺
TILs浸润1.7-2.2倍，提升效应记忆T细胞比例；2)使M1型巨噬细胞增加而M2型减少；3)降低MDSCs和Tregs等免疫抑制细胞；4)促进TNF-α、IFN-γ等炎性因子分泌。RNA-seq揭示其通过上调肿瘤抑制基因RAP1GAP、下调致癌基因GNAO1调控Rap1信号通路。

这项研究首次证实BTN2A2是独立于PD-1/PD-L1的新免疫检查点，其抗体通过多重机制逆转免疫抑制微环境：既增强CD8⁺
T细胞杀伤功能，又调控巨噬细胞极化状态，还能通过Rap1通路影响T细胞迁移。特别值得注意的是，在PD-L1低表达的胰腺癌中，抗BTN2A2效果优于PD-L1抑制剂，这为解决当前免疫治疗瓶颈提供了新思路。未来研究需明确BTN2A2的受体分子，探索其与现有疗法的联合策略，并评估在更多癌种中的应用潜力。该发现为开发下一代免疫检查点抑制剂奠定了重要基础。