PD-1缺失通过海马CA3区神经元放电-LFP编码失衡诱发小鼠焦虑样行为的神经机制研究

本研究针对PD-1（Pdcd1）缺失导致焦虑样行为的神经机制不明问题，通过同步记录mPFC和CA3区的神经元放电（spikes）与局部场电位（LFP），发现Pdcd1?/? 小鼠CA3区A型（锥体神经元）与C型（中间神经元）的spike-LFP编码呈现相反方向的失衡，并通过化学遗传学激活CA3兴奋性神经元改善焦虑行为，为免疫-神经交互机制提供了生理学证据。

　　

研究背景
免疫检查点分子PD-1（程序性死亡受体1，由Pdcd1基因编码）作为癌症免疫治疗靶点，在临床应用中常引发T细胞功能过度激活和情绪障碍。尽管前期研究提出T细胞代谢紊乱可能是Pdcd1^?/?
小鼠焦虑样行为的诱因，但其对中枢神经系统神经元动态活动的直接影响仍属空白。海马CA3区与内侧前额叶皮层（mPFC）作为情绪调控的关键脑区，其神经电活动异常与焦虑症密切相关，但二者在PD-1缺失模型中的功能协作机制尚未阐明。

研究设计与方法
山东中医药大学的研究团队通过多通道电极同步记录Pdcd1^?/?
与野生型（WT）小鼠mPFC和CA3区的神经元放电（spikes）与局部场电位（LFP），结合开放场（OFT）、高架十字迷宫（EPM）和明暗箱（LDB）行为学测试，并采用化学遗传学（rAAV-CaMKIIα-hM3D(Gq)）特异性激活CA3区兴奋性神经元。数据分析涵盖放电模式分类、ISI直方图、LFP功率谱及spike-LFP触发平均（STA）等电生理学技术。

研究结果

1. 行为学验证：Pdcd1^?/?
   小鼠在OFT中央区探索时间减少42%，EPM开放臂停留时间降低55%，LDB明区活动减少68%，证实焦虑样表型。
2. 神经元分类与放电异常：CA3区A型神经元（推定锥体细胞）放电率下降37%，而C型（推定中间神经元）放电率增加29%，且后者爆发式放电增加2.1倍；mPFC两类神经元放电率均显著降低。
3. LFP振荡异常：CA3区低频（delta/theta）功率下降而高频（beta/gamma）功率上升，mPFC无显著变化。
4. spike-LFP编码失衡：CA3-A神经元与LFP耦合增强（STA峰值半高增加1.8倍），CA3-C神经元耦合减弱（谷值半高降低45%），且EPM开放臂进入时两类神经元编码响应方向相反。
5. 化学遗传学干预：激活CA3兴奋性神经元可使开放臂停留时间恢复至WT水平的82%，验证了锥体神经元低活性是焦虑行为的关键因素。

结论与意义
该研究首次揭示PD-1缺失通过破坏CA3区锥体神经元与中间神经元的平衡放电，导致spike-LFP编码双向紊乱，进而引发高频LFP振荡异常和mPFC-CA3环路功能失调。发表于《Neurobiology of Disease》的这项成果，不仅为免疫治疗相关情绪障碍提供了神经电生理机制解释，更为靶向CA3兴奋性神经元的干预策略奠定了理论基础。化学遗传学救援实验进一步提示，恢复特定神经元亚群的活性可能是治疗自身免疫相关精神疾病的潜在方向。