环状RNA在阿尔茨海默病中的动态作用与机制：实验与生物信息学研究的整合分析

本研究系统综述了16种与阿尔茨海默病(AD)相关的环状RNA(circRNA)，通过实验验证和生物信息学分析揭示了circHOMER1等关键分子通过miR-217/PI3K-AKT等通路调控神经炎症、Aβ沉积和自噬的过程，为AD的早期诊断和靶向治疗提供了新思路。

　　

阿尔茨海默病(AD)作为最常见的神经退行性疾病，全球患者已超5000万，预计2050年相关医疗费用将突破1万亿美元。尽管Aβ斑块和tau蛋白缠结已被确认为AD的病理标志，但现有疗法仅能缓解症状，无法阻止疾病进展。近年来，表观遗传调控尤其是非编码RNA的作用备受关注，其中环状RNA(circRNA)因其独特的共价闭合结构和稳定性，在神经系统中展现出复杂的调控网络。然而，circRNA在AD中的具体作用机制仍如"分子拼图"般亟待解析。

为系统阐明这一问题，国内多机构联合团队在《Neurobiology of Aging》发表综述，整合28项实验研究和生物信息学分析，首次绘制了AD相关circRNA的功能图谱。研究采用PRISMA指南系统筛选文献，结合circBase数据库获取序列特征，运用GraphLncLoc预测亚细胞定位，通过circAtlas和MIENTURNET分析circRNA-miRNA-mRNA互作网络，并利用Reactome进行通路富集，最后通过HDOCK服务器完成分子对接验证。

3.1 病理生理机制
3.1.1 神经元损伤与炎症
实验证实ciRS-7通过海绵吸附miR-7调控UBE2A表达，减少Aβ沉积；circAβ-a可翻译产生Aβ175多肽直接参与斑块形成。保护性circHOMER1在女性AD患者中显著下调，通过miR-217减轻Aβ₄₂
诱导的细胞凋亡。

3.1.2 氧化与内质网应激
致病性circLPAR1通过miR-212-3p/ZNF217轴加剧氧化损伤；circAXL在脑脊液中水平与tau蛋白正相关，通过miR-431-5p/TNFAIP1加重内质网应激。

3.1.3 动物模型行为学
小鼠circRIMS2通过miR-3968/UBE2K通路降低GluN2B稳定性导致突触缺陷；circNF1-419通过激活自噬相关基因(ATG12/LC3)改善认知功能。

3.2 生物信息学分析
3.2.1 circRNA-miRNA互作
circHOMER1调控基因数最多(22个)，主要富集于PI3K-AKT和自噬通路；circLPAR1特异性影响叶酸代谢，其靶基因NACC1与DNA复制相关。

3.2.2 circRNA-蛋白互作
分子对接显示circHUWE1与FMRP结合最强(-378.3kcal/mol)，circHOMER1则主要参与RNA转运通路，与EIF4A3和DGCR8等剪接体蛋白相互作用。

这项研究创新性地构建了AD-circRNA调控网络，揭示circHOMER1和circHUWE1分别通过"miRNA海绵"和蛋白支架作用影响关键病理过程。特别值得注意的是，circHOMER1能同时调控自噬、凋亡和PI3K-AKT三条AD核心通路，这种"一石三鸟"的特性使其成为极具潜力的治疗靶点。而circAβ-a的翻译功能打破了"非编码RNA"的传统认知，为AD发病机制提供了新视角。尽管circRNA在体液中的稳定性为其作为生物标志物带来希望，但作者也指出当前研究存在样本量小、动物模型转化率低等局限。未来研究需结合单细胞测序和空间转录组技术，进一步解析circRNA的细胞特异性调控机制，为开发基于circRNA的AD精准诊疗策略奠定基础。