靶向miR-145调控多发性硬化小鼠模型的炎症与神经退行性变：一种新型治疗策略

研究人员针对多发性硬化(MS)现有疗法无法有效阻止疾病进展和神经退行性变的问题，通过构建miR-145基因敲除小鼠和反义寡核苷酸(ASO)干预实验，发现miR-145缺失可显著减轻实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型炎症反应、减少免疫细胞浸润并促进髓鞘修复。该研究为同时靶向MS炎症和神经退行性进程提供了新思路，相关成果发表于《Neurobiology of Disease》。

　　

多发性硬化(MS)作为一种中枢神经系统(CNS)慢性炎症性疾病，其核心病理特征是髓鞘破坏和轴突损伤。尽管现有疗法能缓解复发-缓解型MS(RRMS)的症状，但对进展型MS的神经退行性进程仍束手无策。更棘手的是，当前治疗策略往往顾此失彼——要么侧重调控免疫反应却忽视髓鞘修复，要么难以兼顾炎症与神经保护的双重需求。这一治疗困境的背后，是科学家们对MS复杂发病机制认知的不足。

在这一背景下，来自加拿大渥太华大学等机构的研究团队将目光投向了一个关键调控分子——microRNA-145(miR-145)。既往研究发现，这种小分子RNA在MS患者慢性病灶中异常高表达，且与少突胶质细胞(OL)分化抑制密切相关。但它在MS动态病理进程中的具体作用，尤其是对神经炎症和髓鞘再生的双重影响，仍是未解之谜。

为破解这一科学难题，Monique Marylin Alves de Almeida和Samantha F. Kornfeld领衔的研究团队开展了一项系统研究。他们创新性地将基因敲除技术与药理干预相结合，通过构建miR-145敲除小鼠(miR-145
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)和设计特异性反义寡核苷酸(ASO)，在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型中揭示了miR-145的病理作用机制。研究结果令人振奋：miR-145缺失不仅能延缓疾病发作、减轻临床症状，还可显著减少脊髓中CD3⁺
T细胞和CD45⁺
白细胞浸润，同时促进调节性T细胞(FoxP3⁺
)增殖。更关键的是，通过透射电镜(TEM)等技术证实，抑制miR-145可明显改善髓鞘完整性并减少轴突变性。这些突破性发现为开发同时靶向炎症和神经退行性变的MS治疗策略提供了全新靶点，相关成果发表在神经科学领域权威期刊《Neurobiology of Disease》。

研究团队运用了多项关键技术：1) 建立MOG_35-55
诱导的EAE小鼠模型；2) 构建全身性miR-145敲除小鼠；3) 开发锁核酸修饰的miR-145 ASO进行体内干预；4) 采用qRT-PCR分析miRNA及炎症因子表达；5) 免疫组化检测脊髓中MBP、GFAP等标志物；6) 透射电镜定量分析髓鞘g-ratio和轴突变性。

研究结果部分呈现了系统性发现：

3.1 miR-145缺失减轻EAE临床症状
基因敲除小鼠表现出延迟发病(p
<0.0001)、降低峰值症状评分(p
=0.0043)和缩短瘫痪持续时间(p
<0.0001)。值得注意的是，23.1%的敲除小鼠未出现瘫痪，而野生型仅6.3%。

3.2 髓鞘保留改善
免疫荧光显示，敲除小鼠在疾病发作期保留更多MBP⁺
髓鞘区域(增加1.25倍，p
=0.0171)，慢性期趋势类似(p
=0.0534)。

3.3 免疫细胞浸润减少
H&E染色证实敲除小鼠发作期浸润减少12.7倍(p
=0.0024)，慢性期减少2.2倍(p
=0.0010)。qPCR显示伴随TNF-α、IL-6等炎性因子下调。

3.4 神经炎症应答改变
敲除小鼠表现出独特的星形胶质细胞激活模式——发作期和峰值期GFAP⁺
细胞增加37-39%，但慢性期减少45%。

3.5 ASO干预效果
早期给予miR-145 ASO可降低32%脊髓miR-145水平(p
=0.0018)，减少CD3⁺
细胞3倍(p
=0.0018)，增加FoxP3⁺
细胞2倍(p
=0.0286)。

3.8 轴突保护效应
TEM分析显示，敲除小鼠慢性期轴突变性减少88%(p
=0.0101)，ASO治疗组减少63%(p
=0.0425)。髓鞘解离比例在ASO组也显著降低(p
=0.0327)。

在讨论环节，作者深刻阐释了研究的多重意义：首先，揭示了miR-145通过调控Nurr1-TNF-α轴影响小胶质细胞活化的新机制；其次，证实星形胶质细胞的动态调控是miR-145发挥神经保护作用的关键环节；更重要的是，研究首次证明ASO靶向miR-145可同时改善EAE的炎症和神经退行性特征。

这项研究的临床转化价值尤为突出。目前MS治疗面临的最大挑战是缺乏能同时阻断炎症 cascades 和促进髓鞘再生的药物。该研究不仅鉴定出miR-145这一双功能靶点，还验证了ASO这一已应用于临床的核酸药物技术在该领域的应用潜力。研究者特别指出，优化ASO的CNS递送效率将是下一步重点——这或许能解锁miR-145靶向治疗在进展型MS中的全部潜能。

从更广阔的视角看，这项工作为理解miRNA在神经免疫交叉调控中的作用提供了范式。miR-145在胸腺发育、外周免疫激活和CNS固有免疫应答中的多效性特征，完美诠释了MS作为"多系统疾病"的复杂本质。这些发现也将激励科学家们探索其他miRNA在神经退行性疾病中的多维作用，为开发"多靶点"神经保护策略开辟新途径。