BOLD信号低频波动振幅(ALFF)作为临床前阿尔茨海默病生物标志物的多模态影像学研究

本研究通过静息态功能磁共振成像(rs-fMRI)结合PET技术，首次系统揭示了β-淀粉样蛋白(Aβ)和tau病理对BOLD信号低频波动振幅(ALFF)的差异化影响。研究发现临床前AD阶段即出现全脑ALFF降低，其中Aβ导致广泛皮层ALFF下降，而tau特异性影响内嗅皮层(ERC)功能。该成果发表于《Neurobiology of Aging》，为AD早期诊断提供了超越传统结构影像的功能性生物标志物。

　　

随着全球老龄化加剧，阿尔茨海默病(AD)已成为重大公共卫生挑战。这种神经退行性疾病存在长达10-20年的临床前阶段，此时脑内已出现β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积和tau蛋白缠结，但尚无显著认知障碍。目前临床诊断主要依赖结构性MRI显示的脑萎缩，然而当结构变化显现时，神经元损伤往往已不可逆。这突显了开发早期功能性生物标志物的迫切需求——能否在宏观结构改变前，通过脑功能变化捕捉AD的蛛丝马迹？

美国宾夕法尼亚大学AD研究中心的研究团队在《Neurobiology of Aging》发表重要成果，创新性地将静息态功能磁共振成像(rs-fMRI)的ALFF指标与PET分子影像结合，揭示了AD病理对脑功能的早期影响。研究发现，在临床前AD阶段，Aβ阳性认知正常者已出现全脑ALFF降低，这种功能改变甚至早于可检测的脑萎缩；更引人注目的是，tau病理与内嗅皮层(ERC)ALFF降低存在特异性关联。这些发现为AD超早期诊断提供了新思路，提示ALFF可能成为监测疾病进展和治疗反应的新型生物标志物。

研究团队采用多模态影像技术：1) 使用3T Prisma扫描仪采集高时空分辨率rs-fMRI数据(TR=720ms)，通过独立成分分析(ICA)和CompCor去除生理噪声；2) 采用ASHS-T1管道实现内嗅皮层等内侧颞叶(MTL)亚区精准分割；3) 结合¹⁸
F-florbetaben淀粉样PET和¹⁸
F-flortaucipir tau PET定量病理负荷；4) 运用阈值无关簇增强(TFCE)方法进行全脑体素分析。研究纳入204名受试者(131名Aβ-认知正常者、33名Aβ+临床前AD、40名Aβ+轻度认知障碍患者)，通过严格头动控制确保数据质量。

【ALFF在早期AD中普遍降低】全脑分析显示，与Aβ-对照组相比，临床前AD组在额叶、内侧顶叶、外侧颞叶等联合皮层ALFF降低约12%，且这些差异在调整皮层厚度后依然显著。值得注意的是，这种功能改变发生在尚无结构异常的临床前阶段，证实ALFF对早期病理更敏感。

【tau特异性影响内嗅皮层功能】MTL亚区分析揭示，tau负担与ERC的ALFF呈显著负相关(β=-0.256, P<0.001)，且该关联独立于Aβ状态和结构萎缩。在认知正常人群中，这种tau-ALFF关联依然存在，提示ERC功能异常可能是AD最早的生物标志物之一。

【淀粉样蛋白与tau的差异化效应】中介分析发现，Aβ对ERC-ALFF的影响86%由MTL-tau介导，而在内侧顶叶皮层，Aβ则直接降低ALFF。这种空间异质性反映了AD病理级联反应的区域特异性：Aβ导致广泛皮层功能失调，而tau优先破坏MTL神经回路。

【超越结构影像的敏感性】关键发现是ALFF异常早于宏观结构变化。临床前AD组未见皮层厚度差异，但已表现出显著ALFF降低；即使在症状期AD，ALFF变化也不能完全用脑萎缩解释。这种"功能先于结构"的模式为理解AD进展提供了新视角。

这项研究开创性地证实，BOLD-ALFF能敏感捕捉AD最早的脑功能异常。其临床意义在于：1) 为临床前AD诊断提供新工具，可能将干预窗口提前5-10年；2) 揭示Aβ和tau对脑功能的差异化影响，指导靶向治疗开发；3) ALFF优异的测试-重测可靠性使其适合长期监测。未来研究可探索ALFF与神经血管耦合、代谢紊乱的关系，以及其在临床试验中的应用价值。该成果标志着AD研究从结构影像向功能标志物的范式转变，为战胜这个"沉默的流行病"带来新希望。