综述：钙铁互作在癫痫发生中的作用机制与治疗机遇

这篇综述系统阐述了钙离子(Ca2+ )与铁离子(Fe2+ /Fe3+ )在癫痫发生中的双向调控机制，揭示了二者通过电压门控通道(Cav)、瞬时受体电位通道(TRP)、线粒体钙单向转运体(MCU)等靶点形成的病理协同效应，并探讨了靶向钙铁信号枢纽(如MCU-TRPML1轴)的联合治疗策略对耐药性癫痫的潜在价值。

　　

钙铁互作：解码癫痫发生的关键网络

1. 钙稳态与癫痫超兴奋性
   神经元钙稳态通过电压门控钙通道(Cav1.2/Cav3.2)、内质网IP3R/RyR受体和线粒体MCU复合体精密调控。癫痫状态下，钙依赖性失活(CDI)机制受损导致钙超载，激活钙依赖性促进(CDF)通路，诱发神经元同步放电。星形胶质细胞通过IP3R2介导的钙波异常促进谷氨酸释放，加剧癫痫发作。临床抗癫痫药物如乙琥胺通过抑制T型钙通道发挥作用，但新型MCU调节剂Z944在动物模型中展现出延缓癫痫进展的潜力。

2. 铁代谢失衡的癫痫驱动作用
   铁通过转铁蛋白受体(TfR1)/二价金属转运体(DMT1)途径进入神经元，铁过载通过Fenton反应诱发脂质过氧化和谷胱甘肽(GSH)耗竭，导致铁死亡。值得注意的是，海马区铁含量与癫痫持续时间呈正相关，而铁螯合剂去铁胺可减少94%的自发性发作。星形胶质细胞通过调控铁输出蛋白(FPN1)影响少突胶质细胞成熟，铁稳态失衡与癫痫共病如认知障碍密切相关。

3. 钙铁协同的分子对话
   TRPC6和TRPML1构成钙铁共转运枢纽：TRPC6的钙结合位点(CBS1/CBS3)动态调节铁内流，而溶酶体TRPML1功能障碍会导致铁泄漏。在星形胶质细胞中，Fe²⁺
   通过抑制钠钾ATP酶(NKA)激活钠钙交换体(NCX)反向模式，而Fe³⁺
   则通过PLC-IP3通路释放内质网钙库。线粒体层面，铁直接结合MCU调控亚基(MICU1/2)改变钙通透性，形成钙-铁-活性氧(ROS)恶性循环。

4. 氧化应激与神经炎症的放大效应
   铁依赖性羟基自由基通过激活RyR钙通道促进MAPK/ERK通路活化，而钙超载又通过激活NADPH氧化酶加剧ROS产生。炎症因子TNF-α/IL-6双向调节DMT1和铁蛋白表达，形成神经炎症-铁沉积正反馈。临床前研究显示，铁死亡抑制剂RTA 408通过激活Nrf2通路可维持ATP水平并减少神经元死亡。

5. 临床转化挑战与展望
   当前诊断技术如立体脑电图(SEEG)和高密度EEG可精确定位癫痫灶，但钙铁动态监测仍依赖MRI定量弛豫图谱。多学科团队(MDT)诊疗模式显著提升手术预后，而靶向MCU-TRPML1轴和GPX4/15-LOX平衡的联合疗法可能突破现有治疗瓶颈。未来需建立跨物种验证体系，开发动态成像生物标志物，以实现癫痫的精准分型治疗。