综述：拓展对精神疾病中（适应不良）应激生理学的理解：实现类固醇和神经肽的单细胞表征

这篇综述深入探讨了神经活性类固醇（neuroactive steroids）和神经肽（neuropeptides）在应激调控和精神疾病中的关键作用，强调通过单细胞和空间组学技术揭示其细胞特异性机制，为开发靶向治疗提供新思路。文章系统梳理了HPA轴（下丘脑-垂体-肾上腺轴）、GABAA R（γ-氨基丁酸A型受体）和NPY（神经肽Y）等靶点的调控网络，并指出慢性应激导致的E/I（兴奋/抑制）平衡失调与抑郁症、精神分裂症等疾病的关联。

　　

引言

神经活性类固醇（包括类固醇激素和神经类固醇）与神经肽是中枢神经系统的核心调节分子，通过细胞特异性方式整合环境信号，调控基因和蛋白表达。它们通过HPA轴影响大脑兴奋/抑制（E/I）平衡，进而调节情绪、认知和记忆功能。尽管其作用关键，这些信号系统在精神疾病研究中长期被忽视，而单细胞和空间技术的出现为解析其机制提供了新工具。

神经活性类固醇的机制

神经活性类固醇主要通过HPA轴发挥作用。当应激刺激激活下丘脑室旁核（PVN）时，促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）触发垂体释放促肾上腺皮质激素（ACTH），最终促使肾上腺分泌皮质醇。皮质醇通过糖皮质激素受体（GR）和盐皮质激素受体（MR）调控基因表达，但其效应具有细胞类型特异性，可能与染色质结构和辅因子招募有关。

急性应激会升高神经活性类固醇水平（如别孕烯醇酮allopregnanolone），而慢性应激则导致其合成酶表达下降，破坏E/I平衡。这种失衡与抑郁症、精神分裂症和自闭症等多种精神疾病相关，但具体机制仍需高分辨率技术解析。

神经肽调控神经类固醇合成

神经肽作为上游调控因子，通过影响类固醇合成酶（如5α-R1和3α-HSD）的表达，间接调节神经类固醇的生成。例如，神经肽Y（NPY）在应激反应中表现出显著的表达变化：其在抑郁症患者前额叶皮层中表达降低，而受体NPY1R和NPY2R表达升高。单细胞转录组数据显示，NPY主要富集于GABA能中间神经元，提示其在抑制性神经环路中的关键作用。

技术挑战与前沿方法

传统方法（如色谱分析和免疫组化）难以捕捉神经活性分子在细胞层面的动态变化。空间转录组和质谱成像（MALDI-MSI）等新技术可同时定位RNA、蛋白质和代谢物，揭示应激相关分子网络的时空特征。例如，整合多组学数据发现，小鼠HPA轴相关脑区中特定细胞亚群对慢性应激的转录响应具有高度异质性。

未来方向

结合单细胞多组学和空间技术，未来研究需重点关注：

1. 神经活性类固醇和神经肽的细胞特异性互作；
2. 性别差异对HPA轴调控的影响；
3. 开发靶向神经肽-GABA_A
   R通路的精准疗法。

通过跨尺度、多模态分析，有望揭示应激相关精神疾病的分子基础，推动新型抗抑郁药（如靶向allopregnanolone的药物brexanolone）的研发。