综述：中枢神经系统Oprm1表达神经元的多尺度图谱：全脑分布、环路功能与转化治疗意义

这篇综述系统整合了μ-阿片受体（MOR/Oprm1）神经元的分子特征、全脑分布与功能环路，揭示了其在痛觉调控（PAG-脊髓背角）、奖赏回路（VTA-NAc）和自主神经调节中的多模态作用，并提出基于偏向性激动剂（biased agonism）和环路特异性干预的新一代阿片类药物开发策略。

　　

映射与定量表征Oprm1表达神经元

通过遗传标记和神经解剖学测绘，研究揭示了Oprm1神经元在52个脑区的异质性分布，其中导水管周围灰质（PAG）、腹侧被盖区（VTA）和孤束核（NTS）呈现最高表达密度。单细胞RNA测序发现6种亚型特异性转录本，包括介导镇痛效应的MOR-1A和与成瘾相关的MOR-1B剪接变体。

功能角色与解剖分布

在脊髓背角，Oprm1⁺
神经元通过抑制GABA能中间神经元产生镇痛；而在伏隔核（NAc）中，这些神经元通过D1R-MOR异源二聚体调控多巴胺释放，解释了吗啡的奖赏效应。值得注意的是，下丘脑室旁核（PVN）的Oprm1神经元表现出显著的性别二态性，雌性小鼠在应激后受体上调幅度达300%。

中枢神经系统Oprm1神经元环路

前扣带回（ACC）→PAG→延髓头端腹内侧区（RVM）构成"自上而下"的痛觉调控通路，其中ACC的CaMKIIα⁺
/Oprm1⁺
神经元激活可产生长效镇痛。相反，VTA→NAc→背侧纹状体通路中，MOR激活通过抑制GABA能神经元间接增强多巴胺释放，形成正强化循环。

从未知脑区到MOR信号复杂性

蓝斑（LC）的Oprm1神经元被发现通过β-arrestin2依赖途径调控觉醒状态，而臂旁核（PBN）的亚群参与应激诱导的痛觉过敏。受体动态变化研究显示，慢性吗啡暴露导致突触后膜MOR内化增加，伴随ERK1/2信号通路持续激活。

转化治疗启示

基于KOR/MOR异源二聚体设计的肽类化合物RB-64显示出脊髓特异性镇痛，避免呼吸抑制副作用。在临床前模型中，PAG靶向的fentanyl衍生物MP-135将治疗窗扩大5倍，而G蛋白偏向性激动剂TRV130已进入III期试验，其呼吸抑制EC₅₀
比吗啡高8倍。

该研究为开发基于神经环路精准干预的下一代阿片类药物提供了分子-解剖-功能三位一体的理论框架。