前边缘皮层5-HT4 受体激活或阻断改善偏侧帕金森病大鼠工作记忆缺陷的机制研究

帕金森病(PD)患者常伴工作记忆缺陷，但机制不明。西安交通大学团队通过6-羟基多巴胺(6-OHDA)偏侧PD大鼠模型，发现前边缘皮层(PrL)5-HT4 受体表达上调，其激动剂BIMU8或拮抗剂GR113808均可通过调节边缘系统单胺水平和PrL局部场电位γ波改善记忆缺陷，为PD认知障碍治疗提供新靶点。

　　

帕金森病(PD)不仅是手抖脚颤的运动障碍，更是潜伏着认知危机的"头脑风暴"。当全球约1000万患者与震颤搏斗时，超过半数的他们正经历着工作记忆(working memory)的悄然流失——这种短暂保存和处理信息的能力缺陷，往往比运动症状更早敲响PD的警钟。传统观点将矛头直指多巴胺(dopamine, DA)系统，但越来越多的证据表明，5-羟色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)系统才是认知障碍的"隐形推手"。特别是前边缘皮层(prelimbic cortex, PrL)——这个啮齿类动物脑中与人类前额叶功能相似的关键区域，其密集分布的5-HT₄
受体被证实与学习记忆密切相关。然而，这些受体在PD认知缺陷中扮演何种角色？能否成为治疗突破口？西安交通大学的研究团队在《Neurochemistry International》发表的研究给出了令人振奋的答案。

研究采用经典的6-羟基多巴胺(6-OHDA)单侧内侧前脑束(medial forebrain bundle, MFB)损伤大鼠模型，通过T迷宫奖励交替实验和莫里斯水迷宫(Morris water maze, MWM)评估工作记忆，结合高效液相色谱检测边缘系统单胺水平、局部场电位(local field potential, LFP)记录PrL脑电活动，以及免疫组化分析受体表达。

主要发现

1. 模型验证：6-OHDA损伤导致黑质致密部(substantia nigra pars compacta, SNc)多巴胺能神经元几乎完全丢失，腹侧被盖区(ventral tegmental area, VTA)部分丢失，伴随PrL区域δ波、高θ波、α波、β波和γ波功率异常。

2. 记忆拯救者：在损伤大鼠中，PrL微量注射5-HT₄
   受体激动剂BIMU8或拮抗剂GR113808均能显著改善工作记忆缺陷，但对假手术组无影响。这种"双刃剑"效应提示5-HT₄
   受体功能调节存在病理状态依赖性。

3. 分子交响曲：BIMU8提升内侧前额叶皮层(medial prefrontal cortex, mPFC)、杏仁核和背侧海马中DA与5-HT水平；GR113808则选择性增加DA含量，同时使PrL的低γ和高γ振荡功率恢复正常——这两种频率波段已被多项研究证实与认知功能密切相关。

4. 受体重塑：PD模型大鼠PrL中5-HT₄
   受体表达显著上调，这种代偿性变化可能是药物干预起效的结构基础。

这项研究首次揭示PrL的5-HT₄
受体通过"神经递质-脑电振荡"双重机制参与PD工作记忆障碍调控。无论是激活还是阻断该受体，都能通过不同途径重建边缘系统的化学与电生理平衡，这种"殊途同归"的治疗策略为开发PD认知障碍的精准干预提供了全新思路。特别值得注意的是，研究采用的两种药物均为已有明确药理特性的化合物，大大缩短了临床转化的路径。未来研究可进一步探索5-HT₄
受体不同亚型的选择性调控，以及与其他神经递质系统的交叉对话机制，为攻克PD认知障碍这一临床难题点亮更多希望之光。