NLRP6炎症小体通过caspase-1/IL-1β/IL-18信号通路调控颞叶癫痫神经炎症的机制研究

本研究针对难治性颞叶癫痫(TLE)中神经炎症的关键调控机制，首次揭示NLRP6炎症小体通过激活caspase-1/IL-1β/IL-18通路加剧癫痫发作。研究人员通过构建海人酸(KA)诱导的小鼠模型，结合基因敲降和过表达技术，证实抑制NLRP6可降低癫痫易感性并减轻神经元损伤，为靶向NLRP6的免疫调节治疗提供新策略。

　　

癫痫作为困扰全球7000万患者的慢性脑疾病，其难治性颞叶癫痫(TLE)占比高达60%，现有治疗手段对30%患者无效。近年研究发现，神经炎症通过激活小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元内的先天免疫机制，不仅直接诱发异常放电，更会形成"炎症-癫痫"恶性循环。在众多炎症调控因子中，NLR家族成员NLRP3和NLRP1已被证实参与癫痫发生，但同样高表达于中枢神经系统的NLRP6却鲜有研究。更关键的是，NLRP6可通过其PYD结构域自发组装成纤维状结构，激活下游caspase-1并促进IL-1β/IL-18释放，这一特性使其可能成为调控癫痫炎症风暴的"分子开关"。

针对这一科学空白，重庆医科大学的研究团队在《Neurochemistry International》发表重要成果。研究采用KA诱导的TLE小鼠模型，结合免疫荧光、Western blot、行为学检测等技术，系统阐明NLRP6通过caspase-1/IL-1β/IL-18通路加剧癫痫发作的分子机制。实验使用8周龄C57BL/6雄性小鼠建立慢性TLE模型，通过脑立体定位注射实现海马区NLRP6基因敲降或过表达，并采用caspase-1抑制剂VX765进行干预。

NLRP6在TLE中的上调与神经元定位
研究发现TLE小鼠皮层和海马区NLRP6表达显著增强，免疫荧光显示其主要定位于海马CA1、CA3和DG区的神经元（与NeuN共定位系数达0.82），而在星形胶质细胞（GFAP⁺
）和小胶质细胞（Iba1⁺
）中分布较少。这一空间分布特征提示NLRP6可能通过神经元自主炎症反应参与癫痫发生。

NLRP6调控癫痫易感性与神经损伤
通过siRNA敲降NLRP6可使癫痫发作潜伏期延长40%，发作等级降低2级，并显著减少海马神经元凋亡。相反，过表达NLRP6组小鼠出现更严重的癫痫持续状态和神经元损伤。值得注意的是，caspase-1抑制剂VX765能完全逆转过表达组的病理表型，证实NLRP6的作用依赖于caspase-1激活。

NLRP6介导的炎症级联反应
分子机制研究表明，NLRP6通过组装ASC-caspase-1复合物，促进IL-1β和IL-18成熟释放，其水平在癫痫小鼠脑内升高3-5倍。同时伴随NF-κB通路激活和IL-6等促炎因子上调，形成正反馈循环。基因敲降可使这些炎症因子降低60%-70%，有效打破炎症恶性循环。

该研究首次建立NLRP6-caspase-1-IL-1β/IL-18轴在TLE中的完整作用链条，揭示其通过"神经元自主炎症-神经网络失衡"的双重作用机制。特别值得注意的是，NLRP6在神经元中的特异性定位不同于传统认知中胶质细胞主导的神经炎症，这为理解癫痫异质性提供新视角。临床转化方面，已进入专利申报阶段的VX765（专利号202510112497.4）展现出良好的神经保护效应，为开发靶向NLRP6的精准抗炎疗法奠定基础。未来研究需进一步解析NLRP6在人类TLE患者中的表达谱，并探索其与其它NLR家族成员的协同作用机制。