Eslicarbazepine通过双重调控海马神经元INa 和IK(M) 电流抑制癫痫发作的机制研究

本研究针对Eslicarbazepine（ESL）抗癫痫机制不明确的问题，通过膜片钳技术、分子对接和模拟建模，首次揭示ESL通过差异抑制电压门控钠电流（INa(T) /INa(L) ）和激活M型钾电流（IK(M) ）的双重作用机制，并发现其对电压依赖性迟滞（Hys(V) ）的调控特性，为第三代抗癫痫药物的精准应用提供理论依据。

　　

癫痫作为一种常见的神经系统疾病，其治疗核心在于调控神经元异常放电。尽管第三代抗癫痫药物Eslicarbazepine（ESL）已在临床使用，但其对离子通道的具体作用机制仍存在知识空白。既往研究显示，ESL的结构类似物卡马西平和奥卡西平可调节钠、钾电流，但ESL是否通过独特机制影响海马神经元的关键离子通道——尤其是电压门控钠电流（I_Na
）和M型钾电流（I_K(M)
）——尚未阐明。台湾成功大学的研究团队在《Neurochemistry International》发表的研究，首次系统揭示了ESL通过"双重靶向"机制调控神经元电活动的分子基础。

研究采用mHippoE-14海马神经元细胞系，结合全细胞膜片钳记录、单通道分析、分子对接模拟和计算建模四大技术体系。通过构建不同电压刺激方案，定量分析ESL对瞬态钠电流（I_Na(T)
）、晚钠电流（I_Na(L)
）、持续性钠电流（I_Na(P)
）以及I_K(M)
的浓度依赖性影响，并采用AutoDock软件预测ESL与hNa_V
1.7通道的结合位点。

抑制性效应对I_Na
的差异化调控
实验发现ESL对I_Na(T)
和I_Na(L)
的半数抑制浓度（IC₅₀
）分别为61.2 μM和6.8 μM，显示对I_Na(L)
更强的抑制作用。30 μM ESL使I_Na(T)
稳态失活曲线左移11.5 mV，但不改变其激活曲线斜率。特别值得注意的是，ESL能显著减弱杀虫剂tefluthrin（Tef）诱导的I_Na(P)
迟滞增强效应，提示其可能通过稳定钠通道构象发挥抗癫痫作用。

I_K(M)
通道的激动效应与机制
10 μM ESL使I_K(M)
幅值增加120%，并使其稳态激活曲线去极化方向移动14 mV。单通道分析显示ESL延长K_V
7通道平均开放时间（从1.2 ms增至2.8 ms），但不改变其电导。分子动力学模拟揭示，ESL通过增强K_V
7通道S4-S5连接段的构象波动，促进其电压敏感域的激活。

分子对接与功能验证
预测模型显示ESL通过氢键（Tyr-1537）和疏水作用（Phe-1745）结合于hNa_V
1.7通道的域III-IV连接区。海马CA1锥体神经元模拟证实，ESL通过协同抑制I_Na
和增强I_K(M)
，将动作电位阈值提高8.2 mV，并降低高频放电频率。

这项研究首次阐明ESL通过"双向调控"机制——即差异抑制钠通道亚型与特异性激活K_V
7通道——实现抗癫痫作用。其对I_Na(L)
的高效抑制可能减少癫痫发作后异常放电，而增强I_K(M)
则有助于稳定神经元静息膜电位。发现的Hys_(V)
调控特性为理解抗癫痫药物对通道门控动力学的精细调控提供了新视角。该成果不仅为ESL的临床应用提供理论支撑，也为开发靶向多离子通道的新型抗癫痫药物开辟了思路。