甲基苯丙胺戒断后大鼠背侧纹状体转录组性别差异的RNA测序分析

本研究通过RNA测序技术揭示雌雄大鼠在甲基苯丙胺（METH）自我给药戒断后背侧纹状体（dSTR）基因表达的基线差异及药物诱导的性别特异性转录特征。研究发现雄性大鼠METH摄入量更高，且两性在WD3/WD30戒断期呈现显著差异的mRNA表达模式，重叠基因极少，为METH使用障碍（MUD）的性别化治疗提供分子依据。

　　

甲基苯丙胺（Methamphetamine, METH）是一种强效成瘾性精神兴奋剂，其滥用导致的神经毒性、认知障碍及性别特异性临床表现已成为公共卫生难题。尽管已知男性更易出现额叶神经损伤，女性则表现出更高的冲动性，但两性在分子层面的差异机制尚不明确。背侧纹状体（dorsal striatum, dSTR）作为成瘾行为从自愿用药转向强迫性的关键脑区，其转录调控的性别差异可能是解释临床差异的核心。美国国立药物滥用研究所（NIDA）的Vaibhav V. Gujar团队通过RNA测序技术，首次系统比较了雌雄大鼠在METH戒断后dSTR的基因组表达差异。

研究采用24只雌雄Long Evans大鼠，通过静脉导管植入术建立METH（0.1 mg/kg/infusion）自我给药（SA）模型，对照组给予生理盐水。行为学显示雄性大鼠日均摄入量（65±15次）显著高于雌性（51±14次），且存在高/低摄入亚群分化。戒断第3天（WD3）和第30天（WD30）进行药物寻求测试后，取dSTR组织进行RNA测序。

关键技术方法

1. METH自我给药模型：20天双时段（3小时/次）SA训练，记录infusion次数；
2. 行为学分析：WD3/WD30药物寻求测试评估戒断反应；
3. RNA测序：Illumina平台全转录组分析，比较性别/用药组差异基因。

研究结果

METH intake in male rats is higher than in female rats
雄性大鼠METH摄入量显著高于雌性（p=0.0009），但两性均出现高/低摄入亚群，提示个体差异独立于性别。

Baseline transcriptional dimorphism
未用药对照组的dSTR已存在大量性别差异基因，涉及多巴胺信号、突触可塑性通路，为后续药物反应差异奠定分子基础。

Sex-divergent responses to withdrawal
METH戒断后，雌雄大鼠差异基因重叠率极低（<5%），雄性显著富集于氧化应激相关通路（如SOD2），雌性则更多涉及突触修剪（如Arc）。高摄入雄性大鼠在WD30出现持续性炎症相关基因上调，而雌性表现为早期（WD3）表观遗传修饰酶变化。

讨论与意义
该研究首次揭示dSTR基线转录组的性别差异直接影响了METH戒断反应的分子轨迹。雄性偏向神经毒性相关通路可能与临床男性更严重的白质病变吻合，而雌性的突触重塑特征或解释其更高的行为可塑性。此外，戒断期基因表达的低重叠性（minimal overlaps）表明METH使用障碍（MUD）治疗需严格区分性别策略。例如，针对雄性氧化应激的抗氧化剂，或对雌性采用表观遗传干预可能更有效。

论文发表于《Neurochemistry International》，为成瘾医学的精准治疗提供了首个背侧纹状体性别特异性分子图谱，推动MUD治疗从“一刀切”向性别化方案的范式转变。